Singer Júlia cikkei

Az I. fázisú vizsgálat célja általában a gyógyszer farmakokinetikájának megismerése, és résztvevői egészséges önkéntesek (vannak azért kivételek, például citosztatikus készítmények esetében – a magas kockázat miatt – a vizsgálati alanyok a célbetegségben szenvedő betegek). 

A statisztikai erő meghatározásához általában hozzáfűzik, hogy „a túl kis mintaelemszámmal folytatott vizsgálatok nem etikusak, mert a betegeket olyan vizsgálatba vonják be, amelytől csekély eredmény várható”. Ám a szép kort megért sztereotípiákat nem árt időnként újragondolni.

Sorozatunk egy korábbi részében már láttuk, hányféle paramétert becsülhetünk egy egyszerű 2x2-es táblázatból, összesen négy számból, ha a kezelés hatását bináris változóval mérjük (például hatott/nem hatott). Ugyanilyen 2x2-es táblázatokkal jellemezhetjük a diagnosztikai eljárásokat is, ha eredményük bináris változó (beteg/nem beteg).

Általában a klinikai kutatásban részt vevő orvosok határozzák meg, hogy mit mérjenek valamely vizsgálatban és hogy mely hatásmutatók alapján szeretnének következtetéseket levonni.

Gyakori megállapítás orvosi szakcikkekben: „X kezelés ezt okozta.” Vajon végiggondolják-e szerzők és olvasók, hogy milyen nehéz ezt a rövid mondatot értelmezni? Olyan, mint a Páskándi-vers címe, A mű oka: a tű foka – azt hiszem, a gyógyulás oka is a tű foka.

Népszerűsítő cikkek szerint a generikum „egy elfogadott, engedélyezett és forgalomban lévő eredeti gyógyszer másolata”, hatóanyaga minőségileg és mennyiségileg is megegyezik az eredeti termékével, és bármelyik gyógyszergyártó cég készíthet ilyet az eredeti termék szabadalmának lejárta után.

Bevallom, ennek az írásnak az alapötlete nem tőlem származik. De mikor rábukkantam David Salsburg cikkére (The religion of statistics as practiced in medical journals. The American Statistician, 1985;39:220–223), úgy éreztem – orvosi szaklapok lektoraként –, sokat tudok hozzáfűzni ehhez a témakörhöz.

Most a bináris adatok elemzéséről lesz szó. Olyan mérésekről, melyeknek csak két lehetséges kimenetele van: hatott/nem hatott, meggyógyult/nem gyógyult meg.  Ha kétféle kezelést akarunk összehasonlítani, akkor a végeredmény jellemzésére mindössze négy szám elegendő.

A virológus szerint minden ötödik beoltottal előfordulhat ez.” A cím pedig: Csak 80 százalékos a H1N1 oltás hatékonysága.

A biostatisztikus éppen anyagot gyűjtött az esélyhányadosról készülő írásához. Fáradtan lapozgatott a cikkek között, amikor megakadt a szeme egy címen: „Le az esélyhányadossal!”

Sorozatunk korábbi két részéből kiderült, hogy jó metaanalízist készíteni igen nehéz, néha még a legtekintélyesebb lapok szerzőinek is beletörik a bicskája.

A vizsgálati eredmények sokféleképp – véletlenül és szándékosan is – befolyásolhatók. Áttekintjük a leggyakoribb veszélyeket, és szó esik egy bizonyos fordított tölcsérről, amelynek szimmetrikusnak kell lennie.

zabad-e összeadni az almák és a körték számát? Az általános iskolában nem, de a klinikai vizsgálatoknál gyakran rákényszerülünk. Szerencsére vannak olyan változók, amelyekkel mégis összegezhető ez a sokféle eredmény.

Sorozatunk e része – amelyben csalásokra figyelmeztetünk – akár a hamisítók kézikönyvébe is bekerülhet. Szándékunk szerint azonban inkább az orvosi szakirodalom megítélésében nyújthat segítséget: megmutatja, hol vannak a vizsgálatok gyanúsnak tekinthető, tüzetesebb elemzésre érdemes pontjai.

Egy kis kvíz: melyik az a két fogalom, amely sorozatunk eddigi tíz részében mindig szerepelt? A helyes válasz az első és második fajta hiba. A gyakorisági verseny harmadik helyezettje a mintaelemszám, amely szorosan összefügg a kétféle hibával.

A rugalmas vizsgálati elrendezések alkalmazása egyrészt betegkímélő, mert a hatékonyabb kezelést több beteg kapja, mint a kevésbé hatékonyt, másrészt – a kisebb betegszám révén – lerövidíti a gyógyszerkipróbálásokhoz szükséges időt.

A klinikai vizsgálatok tervezésénél nagyon fontos szempont a „lehető legkisebb torzítás” elve, azaz a különböző  ismert vagy korábban még nem ismert  zavaró tényezők hatásának csökkentése. A torzítást ugyanis általában úgynevezett zavaró tényezők okozzák, amelyek miatt a vizsgálatban tapasztalt hatás (a kezelési csoportok közti eltérés) nem tulajdonítható pusztán csak a kezeléseknek.

Ezekben a vizsgálatokban a szórás meghatározása önmagában nem fontos, csak viszonyítási alapul szolgál. Amolyan muszájparaméter, mely koloncként lóg a statisztikai próbán.

Mint minden rendes tudományágnak, úgy a biostatisztikai gondolkodásmódnak is különböző korszakai voltak.

Eddigi példáink mindegyikében szerepe volt a véletlennek, annak, hogy a klinikai vizsgálatok adatait általában nem a teljes betegpopuláció körében gyűjtik, hanem annak egy részében, egy - előre megszabott feltételek alapján, de találomra kiválasztott - betegmintában.

Mivel Magyarországon nincs biostatisztikus-képzés, minden biostatisztikus valamilyen más területről érkezett „bevándorló”. Én kétszeresen is: a matematika felől jöttem, valamint kolozsvári vagyok.

Sorozatunk ötödik részéhez érve vessünk egy pillantást rövid múltunkra. Először az első fajta hibával foglalkoztunk, jelezve a fogalom kiemelt szerepét a hipotézisvizsgálatban. A frekventista szemléletmód az első fajta hiba alacsony szinten tartását kívánja meg. Bár a vizsgálatokat általában úgy tervezik, hogy a második fajta hiba szintje se haladja meg a 20 százalékot, azonban e hibával kapcsolatos számításokban az első fajta hiba szintje már eleve rögzített (általában 5 százalék).

Megérti-e egymást az orvos és a matematikus? A kutató orvos gyakran szembesül azzal a problémával, hogy mérési adatait milyen módon összesítse, azok alapján milyen következtetéseket vonhat le a vizsgált jelenségre vonatkozóan. Ehhez a biostatisztika eszköztárát kell igénybe vennie.

Aki korábbi cikkeinket olvasta, az már megtanult szembenézni a különböző fajta hibákkal (első illetve második fajta hiba). Esetleg korábbi biostatisztikai tanulmányaiból tudja, hogy kétfajta hiba létezik, így e harmadik rész címe láttán tehát bizonyára meglepődik. Ha cikkünk olvasása helyett a biostatisztikai kislexikont ütné fel, hogy kikeresse benne a harmadik hibafajtát, nem találná meg benne.

Ha az első fajta hibát a fogyasztó kockázatának nevezzük, akkor a második fajta hiba a kutató kockázata. Első fajta hibát akkor követünk el, ha az adatokból számolt statisztika alapján elvetjük a valójában igaz nullhipotézist. Második fajta hibát pedig akkor, ha elfogadjuk a hamis nullhipotézist, például hatástalannak véljük a hatékony gyógyszert. Jogi hasonlattal élve: a ténylegesen bűnös vádlottat bizonyítékok hiányában felmentik.

A statisztikai próba gondolatmenete hasonló az ártatlanság vélelméhez: a kiindulási alap (nullhipotézis) valaminek a nemléte (például nem következett be változás a beteg állapotában a kezelés hatására). A klinikai vizsgálattól ennek a nullhipotézisnek a cáfolatát várjuk.

A címbeli alapigazságot Eric Knight hőse, Sam Small fogalmazta meg (Szerb Antal tolmácsolásában). S eme egyszerű tény mostanában egyre több fejtörést okoz a klinikai és epidemiológiai vizsgálatok tervezőinek. Hiszen nem lehet ezt a „másságot” betegségenként, országonként, társadalmi csoportonként kvantifikálni. Akkor viszont hogyan vonható le az egész betegpopulációra érvényes, megbízható következtetés egy-egy gyógyszerre vagy gyógyítási eljárásra vonatkozóan? 
Sokan – tévesen – azt hiszik, hogy a klinikai és epidemiológiai vizsgálatokban részt vevő betegminta éppúgy reprezentatív (azaz a fontosabb alcsoportok hasonló arányban vannak jelen, akár a teljes betegpopulációban), mint a társadalomra vonatkozó felmérésekben. A klinikai vizsgálatoktól nem is várható el a reprezentativitás, akkor sem, ha egyre több országra és centrumra kiterjedő vizsgálatokat terveznek. A vizsgálóhellyel szemben támasztott szigorú minőségi követelmények eleve sok helyszínt kizárnak. A vizsgálatban való részvétel ténye önmagában is szűr: a fejlettebb országokban a betegek nagy hányada úgy gondolja, hogy a tudomány fejlődéséhez járul hozzá, és emiatt akar részt venni a vizsgálatban (vagyis kimaradnak azok, akik nem bíznak a kutatásban, vagy nem is tudnak róla), míg a rosszabb egészségügyi ellátású országokban a betegek az ingyen gyógyszer és a nagyobb odafigyelés reményében írják alá a beleegyező nyilatkozatot (távol maradnak a jobb anyagi helyzetűek). 
A gyógyszerkipróbálás eredményét épp ezért általában csak arra a régióra tartják érvényesnek, amelyben a klinikai vizsgálat történt. Hogy mégse kelljen minden régióban a teljes vizsgálatot megismételni, ún. áthidaló vizsgálatokat (bridging study) végeznek, amelyek során célzottan a régiók és etnikai csoportok közötti különbségeket elemzik. 
A probléma ott kezdődik, amikor az eredmények még egyetlen régióra sem extrapolálhatók. Az Egyesült Államokban például az afroamerikaiak messze számarányuk alatt vesznek részt a klinikai vizsgálatokban, holott a később gyógyszerré váló kísérleti szernek ők is fogyasztói lesznek – bár a forgalomba hozatal idején kevés az információ arról, hogy az ő körükben mekkora a hatás, vagy esetleg milyen sajátos mellékhatások lépnek fel. Egyetlen országon belül pedig nem szoktak áthidaló vizsgálatokat végezni. Egyesek szerint a probléma inkább társadalmi, mint orvosi eredetű, s azt állítják, hogy a legtöbb gyógyszer ugyanúgy hatna, ha ugyanolyan bánásmódban részesítenék a betegeket. Jó példa a daganatos betegségeké, amelyek a „tapasztalat” szerint rövidebb és drasztikusabb lefolyásúak az afroamerikaiak körében, ezért úgy tartják, hogy a gyógyszerek nem hatnak ugyanolyan mértékben, mint a fehér bőrűeknél. Erre rácáfoltak azok a klinikai vizsgálatok, amelyekben semmilyen túlélésbeli különbséget nem találtak az etnikai csoportok között, ha a kezelés színvonala egyforma volt. A biostatisztikusnak tudatosítania kell a kutatás többi szereplőjében, hogy a gyógyszerhatás kimutatására szolgáló statisztikai próbák erejét általában a fő hatásra határozták meg, nem pedig az etnikai csoportok közti különbségek kimutatására. A tény, hogy az etnikai csoport és a kezelés kölcsönhatása nem szignifikáns az elemzésben, nem jelenti azt, hogy nincs is különbség. Talán csak nem sikerült kimutatni a próba alacsony ereje miatt. Ha pedig célzottan a kölcsönhatás megállapítására terveznek vizsgálatot, a próba erején kívül fontos még a rétegezett véletlen besorolás. Ez azt jelenti, hogy etnikai csoportonként külön besorolási listát kell állítani – így a vizsgálat ebből a szempontból is kiegyenlített lesz. 
A jövőben – amikor majd az optimális kezelést genetikai alapon választják ki – az áthidaló vizsgálatok jelentősége bizonyára csökken, hiszen akkor egy sokkal árnyaltabb osztályozás válik majd lehetővé. 

 – Történt-e valami említésre méltó azon a napon? – Az a furcsa eset éjjel a kutyával... – De hát a kutya semmit nem csinált egész éjjel! – Épp az a furcsa – válaszolta Sherlock Holmes. (Arthur Conan Doyle: Ezüstcsillag)

 A hagyományos gondolkodásmód általában azt tartja említésre méltónak, ha történik „valami”. Pedig a fenti – eredetileg James Le Fanu által idézett – történetben épp az a tény vezetett el a megoldáshoz, hogy nem történt semmi. Így van ez az orvosi irodalomban is – panaszolja Le Fanu A modern orvoslás tündöklése és bukása című bestsellerében (Little Brown Kiadó, London 1999.). Mindenki a szenzációt keresi, a kiemelkedő hatást. Azokról a klinikai vizsgálatokról pedig, amelyek nem zárultak statisztikailag szignifikáns eredménnyel, nem szívesen ír senki. Pedig frekventista szemléletmódunk csak akkor tudná helyesen értelmezni a szignifikáns eredményeket, ha ahhoz is tudna viszonyítani, hogy hányszor nem észleltek hatást. Ez a jelenség publikációs torzítás néven végzi félrevezető munkáját metaanalízisek, összesítő elemzések környékén.