10. Rugalmas vizsgálati elrendezések

Azok a vizsgálati elrendezések, melyeket sorozatunk előző részében ismertettünk, arra törekednek, hogy rugalmasabbá tegyék a korábbi, szigorúan rögzített „klasszikus” elrendezéseket. Ez teljesen természetes, hiszen minek befejezni egy vizsgálatot, ha már sejthető, hogy a vizsgált módszer nem hatékony, vagy minek folytatni az információgyűjtést azokról a dózisokról, amelyek már hatástalannak bizonyultak. Különös jelentőségűek a rugalmas vizsgálati elrendezések a rákkutatásban, ahol alapelv, hogy egy készítmény csak addig adható egy betegnek, ameddig – az orvostudomány addigi állása szerint – nem létezik jobb gyógyszer.

A rugalmasság ára

Ha ennyivel etikusabb (és a kisebb betegszám miatt olcsóbb is) egy rugalmas elrendezésű vizsgálat, akkor vajon miért nem alkalmazzák gyakrabban? Leginkább azért, mert a rugalmasságnak ára van, melyet elsősorban az első fajta hibánál kell megfizetni. Ha egy folyamatban lévő vizsgálat adataiba való betekintés (ún. köztes vagy interim analízis) alapján döntést hoznak arról, hogy folytatják-e vagy abbahagyják a vizsgálatot, akkor – folytatás esetén – a vizsgálat végén hozott pozitív döntés hibája (a hatástalan gyógyszer hatásosnak nyilvánítása) már nagyobb lesz, mint a statisztikai próba névleges első fajta hibája.

A frekventista szemléletmód alapján könnyű ezt elképzelni, mert az interimanalízis 5 százalékos szignifikanciaszintje azt jelenti, hogy az adatok időközi elemzésénél 100 hatástalan vizsgálatból 5-öt hibásan ítélnek meg. Ha a többi – első körben amúgy helyesen hatástalannak ítélt – szerrel tovább folynak a vizsgálatok és újabb betegeket vonnak be, akkor köztük is lesz majd hibásan megítélt a második elemzésnél, tehát a hiba meghaladja az 5 százalékot.

Tegyük fel, hogy 1000 teljesen hatástalan fogyókúrás szert hasonlítanak össze placebóval, 1000 külön vizsgálatban. Ha a vizsgálatok mindegyikébe beválasztanak 10-10 beteget és utána elemzik az adatokat, kb. 50 szignifikáns eredményt találnak (az első elemzésnél tehát még minden rendben van az első fajta hiba körül). Ha a nem szignifikáns eredményű vizsgálatokat folytatják 10-10 új beteg beválasztásával, a következő elemzésnél találnak még kb. 30 szignifikáns eredményt. De ha a türelmes kutató még egy próbát tesz a negatív eredményt mutató szerekkel és beválaszt még 10-10 beteget, a jutalma kb. 20 szignifikáns eredmény lesz. Ami azt jelenti, hogy az eredetileg 5 százalékos hibát sikerült megduplázni.

Aki belenéz és aki nem

Ez a példa nem azt mutatja, hogy örökre el kellene vetnünk az interim analízisnek még a gondolatát is, hanem azt, hogy ilyen elemzés esetén általában korrekcióra szorul az első fajta hiba. (Egyébként a bayesiánusok épp emiatt mosolyognak a frekventistákon: ha két, egymástól függetlenül dolgozó kutatónak sikerülne két teljesen azonos vizsgálatot végrehajtania, akkor előfordulhatna, hogy az, aki nem nézett bele az adatokba, szignifikáns eredményt kap, míg kevésbé állhatatos társa, aki belenézett, nem kap szignifikáns eredményt az ilyenkor előírt korrekció miatt.)

Így hát a korrekció szabott korábban gátat a különböző rugalmas elrendezések mértéktelen alkalmazásának. Minden vizsgálattípus más-más korrekciót kíván, a jó korrekció kidolgozása pedig időigényes. Mivel azonban ma már nemcsak közvetlen számítással, hanem számítógépes szimulációval is jó korrekciókhoz juthatunk, a menet közben változtatható vizsgálati elrendezések divatját éljük.

Az optimális dózis körüljárása

Az egyik ismert típus, „az optimális dózis körüljárása” (up and down design) azt jelenti, hogy rögzítenek egy hatásossági vagy biztonságossági kritériumot, majd a vizsgálat minden szakaszában egy-egy dózist probálnak ki. Ha az illető dózis megfelel a hatékonysági kritériumnak, akkor egy kisebb dózissal folytatják a vizsgálatot, ha nem, akkor növelik az adagot. Amelyikhez a leggyakrabban visszatérnek, az az optimális dózis. Ha a kritérium nem a hatékonysággal, hanem a szer toxicitásával kapcsolatos (például egy daganat elleni szer esetén, ahol a cél a még tolerálható legnagyobb adag megtalálása), a toxicitási kritérium elérése esetén csökkentik, ha viszont még nem érték el, akkor növelik a dózist.

A vesztesek kiküszöbölése

A másik, teljesen új elrendezés a „vesztesek kiküszöbölése” (drop the looser design). A vizsgálatot sok párhuzamos csoporttal indítják, amelyek közt kontrollcsoport is van. Egy köztes elemzés során egy előre megadott kritérium alapján kiválasztják a legjobb hatékonyságot mutató csoportot, és a vizsgálatot tovább már csak a kontrollokkal és a legjobb csoporttal folytatják.

A rugalmas vizsgálati elrendezések alkalmazása egyrészt betegkímélő, mert a hatékonyabb kezelést több beteg kapja, mint a kevésbé hatékonyt, másrészt – a kisebb betegszám révén – lerövidíti a gyógyszerkipróbálásokhoz szükséges időt.