22. Gyengék és árvák

Sorozatunkban gyakran esett szó a statisztikai erő jelentőségéről (A második fajta hiba, avagy a kutató kockázata). Említettük, hogy a klinikai vizsgálatba beválasztott betegek számának elég nagynak kell lennie ahhoz, hogy a későbbi eredmény és az abból levont következtetés megalapozott legyen, ugyanakkor – az adott feltételek mellett – a lehető legkisebbnek kell lennie, hogy ne részesüljenek indokolatlanul sokan a placebóval vagy a kevésbé hatásos készítménnyel való kezelésben.

A statisztikai erő meghatározásához általában hozzáfűzik, hogy „a túl kis mintaelemszámmal folytatott vizsgálatok nem etikusak, mert a betegeket olyan vizsgálatba vonják be, amelytől csekély eredmény várható”. Ám a szép kort megért sztereotípiákat nem árt időnként újragondolni. Egyre többen kételkednek abban, hogy a kis betegszámmal folytatott vizsgálatok valóban etikátlanok lennének (Bachetti és mtsai: Etika és mintaelemszám, //Am J Epidemiol// 2005;161:105–110).

Tényleg gyengék-e a kisebb statisztikai erejű vizsgálatok?

Az etikátlanság vádja onnan eredhet, hogy a túl kis betegszámmal folytatott vizsgálat valóban nem sokat ér, ha a vizsgálat kizárólagos célja a szignifikanciapróba. Azonban a klinikai vizsgálatoknak sok egyéb célja is lehet. Előkészíthetnek például egy nagyobb szabású vizsgálatot azáltal, hogy lehetőséget adnak a fontosabb paraméterek becslésére (ezek neve előzetes vizsgálat, angolul pilot study). Vagy egyszerűen csak megerősítenek egy elgondolást (proof of concept study). Sok kis mintaelemszámú vizsgálat együttesen pedig fontos következtetésekhez vezethet egy szakszerűen végzett metaanalízisben (Az elemzések elemzése, A torzítások és a fordított tölcsér).

A 80 százalék feletti erőt bálványozók ráadásul azt a hamis érzetet keltik az olvasóban, hogy a nagy vizsgálatokból levont következtetés megbízhatóbb, mint a kicsikre alapozott. Pedig bármilyen nagy is a mintaelemszám, az nem befolyásolja az első fajta hiba nagyságát, amely általában kicsiknél és nagyoknál egyaránt 5 százalék. Márpedig a kockázatnak fölöslegesen kitett betegnek teljesen mindegy, hogy az első- vagy a másodfajta hiba előfordulása miatt szenvedett hiába.

Átlagos többletteher és statisztikai erő

A már idézett cikk szerzői – kicsit ugyan erőltetetten – bevezetnek két mértékszámot: a klinikai vizsgálat által okozott, egy főre jutó átlagos többletterhet (amely skálán mérhető), valamint az egyén vizsgálatban való részvételének hasznát (amely az egy fő részvétele által szolgáltatott statisztikai erő, vagyis erő/elemszám). Elméletük szerint egy vizsgálat akkor etikus, ha a részvétel haszna meghaladja a többletterhek összegét. Mivel a töbletterhek összege lineárisan nő a résztvevők számával, az erő azonban ennél lassabban, egy bizonyos létszám fölött a többletterhek összege mindig meghaladja a vizsgálat hasznosságát. Ez a számolási módszer ugyan erősen vitatható, de alkalmas annak jelzésére, hogy a sok beteget beválasztó vizsgálatok sem mindig etikusak.

Árvák

A gyengék közt vannak az ún. árvák is – azok a vizsgálatok, melyek valamilyen nagyon ritka betegség gyógyszerének (orphan drug) kipróbálását tűzik ki célul. Ezek mintaelemszáma elkerülhetetlenül alacsony, hiszen egy igazán nagy vizsgálathoz talán a létező összes beteget össze kellene gyűjteni. Ilyen például az I. típusú mucopolysaccharidosis, amelyben – a 2004-es adatok szerint – az Európai Unió közel 460 milliós lakosságából 1100 ember szenved.

Nyilvánvaló, hogy az ilyen gyógyszereknek valamilyen „pozitív diszkrimináció” jár, ami a 2000-ben elfogadott EU-törvény óta nagyrészt abból áll, hogy a gyártók általában 10 évre megkapják a gyártás kizárólagos jogát, hisz még így is kétséges, hogy megtérülnek-e a gyógyszerfejlesztés költségei. 2000 óta 22 árva gyógyszer került piacra, ezek közül 8 indikációja olyan betegség, amelynek korábban egyáltalán nem volt gyógyszere (az említetten kívül ilyen a Fabry-kór vagy a malignus gasztrointesztinális strómatumorok). A törvény alkalmazásának tapasztalatait idén összegezték és az anyagot nyilvános vitára bocsátották, hogy a tervezett kiigazítások eredményeképpen minél több árvának akadjon örökbefogadója.