A dohányzással összefüggő tüdőrák kialakulása megelőzhető a béta-adrenerg receptor által mediált inzulinszerű növekedési faktor-receptor aktiválódásának gátlásával

A tüdőrák a rosszindulatú daganatokkal összefüggő halálozás vezető oka világszerte, így a bemutatott vizsgálat helyszínéül szolgáló Koreában is. A molekuláris célpontokat megcélzó tumorellenes szerek kifejlesztése nyomán a korábbinál jobb terápiás válaszok érhetők el a tüdőrák egyes formáiban, például a nem-kissejtes tüdőkarcinóma (NSCLC, non-small cell lung cancer) azon típusaiban, melyekben az epidermális növekedésifaktor-receptor (EGFR, epidermal growth factor receptor) mutációi mutathatók ki. Mindazonáltal a gyógyszerrezisztencia csökkenti a célzott tumorellenes szerek hatásosságát, és a tüdőrák 5 éves túlélése továbbra sem éri el a 20%-ot. Mindezek ismeretében a tüdőrák előfordulásának kontrollálására hatékony stratégia lehet a kemoprevenció, azaz a karcinogén folyamat lassítása vagy visszájára fordítása erre alkalmas szerek segítségével.

A tüdőrák kialakulása egy több lépcsőből és több útvonalból álló többgócú folyamat, ezért a kemoprevencióban használt szereknek olyanoknak kell lenniük, melyek várhatóan a karcinogenezis minden lépcsőfokát kontrollálják annak érdekében, hogy az egészséges sejteket megvédjék a karcinogén hatás által mediált genetikai és epigenetikai változásoktól, és gátolják a malignus sejtek klonális expanzióját, proliferációját, invázióját és áttétképzését. Számos klinikai vizsgálat tárgyát képezte már eddig is a tüdőrák kemoprevenciójának hatásossága, melynek során többféle természetes és szintetikus szert teszteltek, többek között az aszpirint, a béta-karotint, az E-vitamint és a szelént. A tüdőrákkal összefüggésben eddig végzett kemoprevenciós próbálkozások azonban negatívnak bizonyultak, sőt némi káros hatásokat is jeleztek. Jelenleg egyetlen olyan szer sem ismeretes, mely igazoltan hatásos lenne a tüdő rosszindulatú daganatainak megelőzésében. Mindezek fényében újszerű stratégiák kidolgozása szükségesek a tüdőrák megelőzésére és a folyamat megfékezéséenk kontrollálása céljából.

A dohányzás tehető felelőssé a NSCLC eseteinek többségéért. A megfelelő kemoprevenciós célpontok azonosításához alaposabb ismereteket kell szereznünk a dohányzás okozta karcinogenezisben szerepet játszó szignálváltozásokról. Az epidermális növekedésifaktor-receptor (EGFR) egy logikus célpontként kínálkozik, ám az EGFR gén mutációi elsősorban olyan tüdőrákos betegek szervezetében mutathatók ki, akik sohasem dohányoztak életükben. A dohányzással összefüggő tüdőrák eseteinek jelentős részében igazolható a KRAS gén mutációja, ennek terápiás célpontként való alkalmazását azonban gátolja, hogy az anti-Ras inhibitorok kifejlesztésére tett próbálkozások eddig kudarcot vallottak. A tüdőrák kemoprevenciója területén ezért megfelelő stratégiaként kínálkozik olyan új célpontok azonosítása, melyek szerepet játszanak a dohányzás által mediált tüdőrákok kialakulásában.

A bemutatott tanulmány szerzői a dohányspecifikus nitrózamin-4-(metil-nitrózamino)-1-(3-piridil)-1-butanon (NNK) által indukált tüdőrák létrejöttének mechanizmusait elemezték. Azt figyelték meg, hogy a NNK által serkentett inzulinszerű növekedésifaktor-receptor-1 (IGF-1R, insulin-like growth factor 1 receptor) béta-adrenerg receptor (béta-AR) útján megvalósuló foszforilációja fokozza az IGF2 transzkripcióját. A béta-AR-antagonista kezelés gátolta a NNK-indukált IGF-1R-foszforilációt, melynek kapcsán jelentős gátlás alá került a tüdő epitálsejtjeinek NNK által stimulált transzformációja, illetve kísérleti állatoknál a tüdőt érintő tumorigenezis. Ezek az eredmények felvetik, hogy az IGF-1R aktiválódásának béta-AR-blokáddal történő gátlása hatásos lehet a dohányzással összefüggő tüdőrák prevenciójában.

Anyag és módszer

A kísérleteket humán bronchusból származó epitél- (HBE, human bronchial epithelial) sejteken végezték, melyhez 5 ng/ml rekombináns epidermális növekedési faktort (EGF, epidermal growth factor) és 50 mikrog/l marha-hipofízis kivonatot adtak, majd sejttenyésztésre került sor. Később a sejteket NNK-val (10 mikroM) vagy béta-AR-agonistával (10 mikroM) stimulálták. A génexpresszió mérését reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR, reverse transcription-polymerase chain reaction) egy már korábban leírtak módon végezték el.

A foszforilált IGF-1R- vagy PCNA-expresszió kimutatására immunfluoreszcencia-vizsgálatokat és immunhisztokémiai analíziseket végeztek.

Eredmények

A NNK-val történt kezelés idő- és dózisfüggő módon serkentette az IGF-1R jelátviteli utat, mely a béta-AR és a jelút további elemeinek (pl. a béta-AR Gβγ alegysége vagy a foszfolipáz C [PLC, phospholipase C]) farmakológiai és genomikai blokádjával gátolható volt. A béta-AR-agonisták következetes módon fokozták az IGF-1R foszforilációját. Az IGF2-transzkripció béta-AR és STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) általi serkentése, illetve a NF-kappaB (nuclear factor-kappa B) korrelációt mutatott a NNK-indukált IGF-1R-aktivációval. Végül, a béta-AR-antagonista adásával végzett kezelés csökkentette a transzformált fenotípusok előfordulását a tüdő epitélsejtjeiben, illetve gátolta a tumorképződést kísérleti egereknél.

Következtetések

A jelen vizsgálat azt igazolta, hogy a NNK a Gβγ-PLC béta-AR-mediált aktiválódása és az IGF2-transzkripció serkentése révén aktiválja az IGF-1R-et. A béta-AR blokádja jelentősen csökkentette a transzformált fenotípusok előfordulását a tüdő epitélsejtjeiben, illetve kísérleti egereknél gátolta az NNK-indukált tüdőtumor kialakulását. A fenti eredmények arra utalnak, hogy a béta-AR blokádja hatásos lehet a dohányzással összefüggő tüdőrák prevenciójában. További kutatások szükségesek a béta-AR-blokád dohányzással összefüggő tüdőrák kemoprevenciójában mutatott hatásosságának felmérése preklinikai és klinikai körülmények között.

Forrás: Min HY, et al. Smoking-associated lung cancer prevention by blockade of the beta-adrenergic receptor-mediated insulin-like growth factor receptor activation. Oncotarget. 2016;7:70936−70947.