Új megközelítés a Huntington-kór kezelésében
Preklinikai vizsgálatok szerint az egészséges gliasejtek injektálása még relatíve késői fázisban is jelentősen lassítja a betegség progresszióját.
A JCO Clinical Cancer Informatics folyóiratban december 5-én jelent meg a Washington University School of Medicine kutatóinak cikke, amelyben Huntington-kór terápiája során azt fedezték fel, hogy az egészséges emberi glia őssejtek átültetése a betegség állati modellszervezeteinek agyába nemcsak lassította a motoros és kognitív hanyatlást, hanem meghosszabbította az állatok élettartamát is. Ezek az eredmények megváltoztathatják a Huntington-kór patológiájáról alkotott képünket, és megnyithatják az utat a már tüneteket mutató felnőtt betegek új sejtalapú terápiái előtt.
“A gliasejtek a neuronok elengedhetetlenül szükséges ápolói vagy gondozói” – nyilatkozta Steve Goldman, a tanulmány első szerzője. “Az egészséges gliasejtek támogatásának helyreállítása – még a tünetek megjelenése után is – visszaállíthatja az idegsejtek génexpresszóját, stabilizálhatja a szinaptikus funkciót és jelentősen késleltetheti a betegség előrehaladását. Ez a tanulmány a Huntington-kórra vonatkozó perspektívánkat a korábbi neuronközpontú szemléletről elmozdítja egy olyan megközelítés felé, amely a glia patológiájának kritikus szerepét mutatja be a szinaptikus diszfunkció előidézésében. Arra is rávilágít, hogy a felnőtt agy még mindig képes a funkciók helyreállítására, ha a megfelelő sejteket célozzuk meg.”
A Huntington-kór örökletes agyi rendellenesség, amelyet a huntingtin gén mutációja okoz. Ez a mutáció olyan abnormális fehérjét eredményez, amely fokozatosan károsítja az idegsejteket, különösen a striatum nevű régióban, és elsősorban mozgási problémákat, hangulatváltozásokat és kognitív hanyatlást okoz. A betegség kezelésének tudományos megközelítése hagyományosan az érintett neuronok megmentésére vagy pótlására összpontosított, de a Goldman laboratóriumban végzett több évtizedes kutatások kimutatták, hogy az agy támogató sejtjei – vagyis a glia – döntő szerepet játszanak a betegség lefolyásában.
A gliasejtekről, amelyeket korábban csupán az idegsejteket a helyükön tartó „ragasztónak, támasztóeszköznek” tartottak, ma már tudjuk, hogy ennél sokkal fontosabb funkciókat töltenek be: szabályozzák az idegsejtek egészségét, kontrollálják a gyulladásokat és fenntartják az agy kémiai egyensúlyát. Huntington-kórban a gliasejtek működésképtelenné válnak, és hozzájárulhatnak az idegsejtek károsodásához. A beteg gliasejtek egészségesekkel való helyettesítésével azonban a kutatók remélik, hogy helyreállíthatják az idegsejtek megfelelő működéséhez szükséges támogató környezetet, és így megőrizhetik a betegségben elvesztett neuronokat.
A kutatók R6/2 egereket használtak, amelyek jól bevált Huntington-kór modellszervezetek, és az embereknél megfigyelhető motoros és kognitív tünetekhez hasonló tüneteket mutatnak. Öt hetes korukban – amikor a tünetek éppen csak megjelentek, de még nem romlott súlyosan az állapotuk – ezek az egerek közvetlenül a striatumukba kaptak emberi glia őssejteket tartalmazó injekciót. Ezek korai stádiumú gliasejtek, és később különböző típusú gliasejtekké érhetnek, differenciálódhatnak. Az egereket koordinációt, mozgást, memóriát és szorongást mérő feladatokkal tesztelték.
A csapat egyetlensejt RNS-szekvenálást alkalmazott, hogy megvizsgálja, mely gének kapcsoltak be vagy ki a kezelt egerek idegsejtjeiben. Emellett egyes idegsejteket módosított veszettségvírussal jelöltek meg, hogy láthatóvá tegyék azok elágazásait (dendritek) és kapcsolódási pontjait.
Az R6/2 egerek neuronjai általában elveszítik a funkcionális szinapszisok, az idegsejtek közötti kapcsolatok fenntartásában részt vevő gének expressziós képességét, azonban a glia transzplantációt követően ezeknek a géneknek a többsége újra be tudott kapcsolódni. Ezenkívül, míg a Huntington-kórt modellező egerek neuronjai általában kevesebb elágazással rendelkeznek, a Huntington-kórban szenvedő egereknél, akik egészséges glia sejteket kaptak, a dendritikus elágazások sűrűsége a normális szintre állt vissza. A kezelt egereknél egyértelműen késleltetett motoros és kognitív romlás volt megfigyelhető, és több héttel tovább éltek, mint a kezeletlen egerek.
“Annak ellenére, hogy a kezelés viszonylag későn, azaz már jóval a tünetek megjelenése után kezdődött, jelentős javulás volt tapasztalható, ami rámutat a felnőttkori beavatkozás lehetőségére” – fejtette ki a tanulmány társszerzője, Abdellatif Benraiss. “Eredményeink azt mutatják, hogy a glia egészségére való törekvés – ebben az esetben egészséges sejtek átültetésével – jelentősen befolyásolhatja a betegség előrehaladását, nemcsak újszülött modellekben, hanem már tüneteket mutató felnőtt modellszervezetekben is.”
A kutatók úgy vélik, hogy az egészséges támogató sejtek átültetése részévé válhat egy többirányú kezelési stratégiának – akár önmagában, akár konkrét géneket célzó megközelítéssel együtt. A jövőbeli kutatásoknak meg kell határozniuk ennek a stratégiának az optimális alkalmazási módját, adagolását és időzítését. Ezen túlmenően a glia-pótlás más terápiákkal, például a mutáns huntingtin expresszió csökkentésével és az elvesztett idegsejtek pótlásával kombinálva még nagyobb előnyökkel járhat.
“Bár az egérmodellek nem tükrözik a Huntington-kór minden aspektusát, ezek az eredmények kiszélesítik a terápiás lehetőségeket, és a mostani eredmények alapján úgy tűnik, hogy a gliapótlás vagy -helyreállítás vonzó kezelési stratégia lehet a jövőben” – összegzett Goldman.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Algorithm analyzes multiple mammograms to improve breast cancer risk prediction
Irodalmi hivatkozás:
Shu Jiang et al.: Development and validation of a dynamic 5-year breast cancer risk model using repeated mammograms, JCO Clinical Cancer Informatics (2024). DOI: 10.1200/CCI-24-00200.
