Nincs egészséges ember – csak rosszul kivizsgált beteg, avagy:
Hogyan lehet bárkiből beteget csinálni?
A diagnózis felállításához a háziorvosok (is) nagymértékben támaszkodnak a laborvizsgálatok eredményére. Különösen akkor, ha kifejezett fizikális eltéréssel nem járó kórkép gyanúja merül fel egy egyébként jó általános állapotú beteg esetében.
- Minőségbiztosítás a preanalitikai fázisban
- A diagnosztikai hibák elkerülésének módja
- A laboratóriumi vizsgálatok minőségi indikátorai a preanalitikai hibák kimutatására
- A háziorvosi gyakorlat számára fontos laboratóriumi preanalitikai tényezők
- A preanalitikai variabilitás problémája a laboratóriumi gyakorlatban
A laborvizsgálatok során azonban több hibát is el lehet követni. Korábban szó volt a laborvizsgálatokat megelőző, ún. preanalitikai (mintavételi) fázisban elkövethető, hibás eredményhez vezető hibalehetőségekről.
A helyesen levett és feldolgozott minták esetében kapott helyes (azaz a beteg szervezetében lévő körülményeket pontosan tükröző) eredmény is azonban haszontalan, sőt, akár káros is lehet, ha a vizsgálatot kérő orvos néhány tényt figyelmen kívül hagy.
Normál vagy kóros?
A klinikus a teszteredményt általában az egészséges (az adott betegségben nem szenvedő) személyek esetében megállapított tartományhoz viszonyítja. Ezt nevezik referencia (vagy normál) tartománynak. A referencia tartományon kívül eső eredmény ’kóros’, az azon belüli a ’normál’. Sajnos, a helyzet azonban nem mindig egyértelmű.
A referencia tartomány megállapításához meghatározott számú nem beteg, illetve beteg személy esetében határozzák meg az adott paraméter értékét (optimális esetben módszerenként). A referencia tartomány határaiként olyan értékeket kell meghatározni, amelyek a nem beteg személyeket a betegektől nagy pontossággal elválasztják. Ez a napjainkban rutinszerűen végzett laborvizsgálatok esetében azt jelenti, hogy a nem beteg személyek 95 – 99%-ának az értékei a tartományon belül lesznek és csak 1 – 5%-uk kerül a tartományon kívülre. Azaz: 100 egészségesből teszttől függően 1 – 5 esetében utal a vizsgálat (tévesen) betegségre. Ez első ránézésre nem sok.
Ha viszont 2 paramétert kér az orvos (pl. mind a kettő esetében 5% a téves pozitivitás aránya), akkor annak a valószínűsége, hogy egy egészséges embernél az egyik kóros lesz, már közel 10%. Ha már egy 15 paramétert vizsgáló ’éves szűrést’ veszünk, akkor az álpozitivitás valószínűsége drasztikusan tovább nő. Ha paraméterenként 5% az álpozitívok aránya, akkor csupán az egészségesek 46%-ánál, azaz kevesebb, mint felénél lesz az összes eredmény ’normális’, a többinél (a személyek 54%-ánál) legalább egy paraméter ’kóros’ lesz. (A legalább egy 1 kóros eredménnyel rendelkező egészséges személyek aránya még akkor is 14% lesz, ha a paraméterek referencia tartományát úgy állították be, hogy csak 1% lesz az álpozitívak aránya paraméterenként.)
Mi következik ebből?
- Nem szabad KIZÁRÓLAG egy kóros paraméterre diagnózist alapozni (vagy – a paraméterek többsége esetén – csak ez alapján kivizsgálást indikálni). Mindig figyelembe kell venni a klinikai tüneteket, jeleket, a beteg panaszait, az összefüggő egyéb laborvizsgálatok eredményeit (pl. vérképvizsgálat esetén normális hemoglobinszint és vörösvérsejtszám mellett kissé alacsonyabb MCV érték esetén nem indokolt automatikusan mikrociter anémia / vashiány irányába kivizsgálni a beteget.)
- Érdemes jól átgondolni, milyen vizsgálatokat kérnek. A feleslegesen kért vizsgálat nemcsak pénzbe (ill. vérbe, időbe, fáradtságba) kerül, a nem elhanyagolható valószínűséggel jelentkező álpozitív eredmény alaposan félreviheti a kivizsgáló orvost. Ez az ’árnyékra vetődés’ jellegzetes esete. (Pl. az egyéb tesztek normális eredménye mellett a panaszmentes személynél mért reuma faktor pozitivitás esetén nem indokolt az autoimmun irányba történő kivizsgálás.)
- Az egyszeri kóros eredményt adó tesztet az intenzív kivizsgálás indítása előtt ismételni kell, illetve hasonló információtartalmú, más elven alapuló laborvizsgálattal igazolni. (Pl. kissé magasabb ASAT [GOT] érték esetén az ismétlés során ALAT [GPT] érték meghatározása is javasolt, mielőtt májkárosodás irányába
Még néhány gondolat a referencia tartományról
Ahogy feljebb szó volt róla, a referencia tartomány az az értéktartomány, ahol a nem beteg személyek értékeinek a túlnyomó hányada megtalálható.
A ’nem beteg személyek’ összegyűjtése, tőlük a mintavétel nem egyszerű feladat. A problémákat az alábbiak jelentik:
- Az emberek orvoshoz (általában) akkor mennek, ha betegek, az egészségesek (nem betegek) kevésbé.
- Az egészséges és az adott betegségben nem szenvedő személyek populációja nem feltétlenül ugyanaz. Ha pl. van egy teszt, ami a diabéteszes mikrovaszkuláris szövődmények kimutatását célozza, referencia populációként nem az egészséges véradókat, hanem a diabéteszes, de szövődményben még nem szenvedő személyek közösségét kell(ene) használni. Azaz: az ideális az lenne, ha a referencia populáció a betegtől csupán a betegség tényében térne el (a paraméter értékét esetleg befolyásoló életkorban, egyéb kórképek fennállásában NEM).
A fentiek alapján vannak olyan paraméterek, ahol nagy annak a kockázata, hogy nincs elegendő méretű referencia populáció, azaz nem lehet mindig pontosan tudni, mi a kóros és mi nem az (pl. egészséges gyermekek esetében a szülők nem fognak mintavételt indítványozni csak azért, hogy egészséges referencia tartományt állíthassanak fel). Könnyen elképzelhető olyan szituáció is, hogy ugyanannak a paraméternek a többféle (kor-, nem-, vagy akár betegség-specifikus) referencia tartománya van (ez a helyzet pl. hormonvizsgálatok, vagy akár a HbA1c esetében is).
A referencia populáció hiányával különösen olyan esetben kell számolni, amikor a paraméter új és még nincs vele évtizedes klinikai tapasztalat. Azaz: érdemes a diagnosztika alkalmazása során konzervatív megközelítést alkalmazni, a nagy lelkesedéssel reklámozott új (és gyakran igen drága) paramétereket fenntartással kezelni.
Két gyakran (és tévesen) használt fogalom: szenzitivitás és specificitás
A referencia tartományon kívül eső kóros eredmények tehát az esetek egy részében nem beteg személyhez tartoznak – illetve előfordulhat az is, hogy a beteg személy esetében kapunk normál eredményt. A szenzitivitás és a specificitás két olyan mutató, ami a teszt esetében jelzi, mennyire tudja hatékonyan elválasztani a beteget a nem betegtől.
A szenzitivitás azt mutatja, hogy a valóban beteg személyeknek (azaz beteg plusz álnegatív beteg) hány százalékát teszik ki a pozitív eredményt mutató betegek.
A specificitás annak felel meg, hogy a nem beteg személyeknek (azaz nem beteg plusz álpozitívak) hány százalékát teszik ki az összes negatív eredményt mutató nem beteg személyek.
A klinikus és a laboros is arra törekszik, hogy minél szenzitívebb és specifikusabb teszteket használjon. A két mutató azonban nem független egymástól. A referencia tartomány határának a módosításával változik a szenzitivitás és a specificitás egymás ’kárára’.
Minden teszt esetében van egy olyan érték, ami mellett a teszt 100%-ban szenzitív (azaz az összes betegnél jelez), ennél az értéknél viszont a specificitás alacsony lehet (azaz sok lesz az álpozitív, emiatt pedig további vizsgálatot igénylő személy). Illetve lesz olyan érték is, ami 100%-ban lefedi az egészségeseket (miközben az álnegatív személyek aránya nő).
Ennek az elméletinek tűnő fejtegetésnek nagyon fontos gyakorlati vonatkozásai vannak.
- Nem várható el egyetlen teszttől sem az, hogy a szenzitivitás és a specificitás egyaránt 100% legyen. MINDIG LESZNEK ÁLNEGATÍV és/vagy ÁLPOZITÍV ESETEK.
- Ha valaki arra hivatkozik, hogy ezt vagy azt a tesztet érdemes rendelni, mert az nagyon szenzitív, javasolt rákérdezni az adott szenzitivitás mellett a specificitásra.
- Adott határérték mellett a teszt szenzitivitása vagy specificitása meghatározza, milyen célra használható az adott teszt. Ha a cél egy súlyos betegség szűrővizsgálattal való kimutatása (pl. veleszületett anyagcsere-betegségek esetében), akkor a teszt szenzitivitásának minél magasabbnak kell lennie. Ennek ára az, hogy a specificitás csökken. Magyarul: nagy lesz az álpozitívak aránya.
- Az álpozitív személyek kivizsgálásakor a feladat a nem beteg személyek kimutatása. Erre a célra egy nagy specificitású (akár igen alacsony szenzitivitású) teszt alkalmas.
A fentiek alapján, mivel a tesztek egyszerre nem feltétlenül nagy specificitásúak és szenzitivitásúak, érdemes őket kombinálni (egy nagy szenzitivitású, ill. egy nagy specificitású tesztet – ahogy a szűrővizsgálat során kiszűrt személyek további kivizsgálása során jelenleg is történik).
Az egzotikus hangzású ’pozitív prediktív érték’
A szenzitivitás-specificitás kérdéskört tovább gondolva: bármely nagy szenzitivitású és specificitású vizsgálat esetében lesznek olyan személyek, akiknél a laboreredmény tévesen kóros (vagy tévesen normális) lesz. Ez alapján a klinikus joggal teszi fel a kérdést: mekkora annak a valószínűsége, hogy az adott betegnél kapott kóros eredmény VALÓBAN betegségre utal? Erre a választ a pozitív prediktív érték (PPE) adja meg.
A pozitív prediktív érték (PPE) azt mutatja, hogy a valóban beteg személyek hány százalékát teszik ki az összes pozitív eredményt mutató (azaz beteg plusz álpozitív egészséges) személynek.
A negatív prediktív érték (NPE) annak felel meg, hogy a nem beteg személyek hány százalékát teszik ki az összes NEGATÍV eredményt mutató (azaz nem beteg plusz álnegatív beteg) személynek.
A szenzitivitás és specificitás a teszt teljesítőképességét jelzi. Az álpozitív személyek arányát egy adott populációban a szenzitivitás mellett a valóban beteg személyek gyakorisága is befolyásolja. Könnyen belátható: ha van egy olyan tesztem, ami a nem betegek 1%-ánál álpozitív, akkor 10000, egymás után vizsgált nem beteg személyből 100-nél lesz kóros az eredmény. Ebben az esetben – függetlenül attól, hogy nagy szenzitivitású a teszt – az összes eredmény téves (azaz: inkább ne is végezték volna el...). Ha a 10000 fős populációból pl. 1000 a beteg, akkor az álpozitívak száma (90 db) a valódi pozitívakhoz képest (1000) elenyésző. Ez utóbbi esetben ugyanazzal a szenzitivitású és specificitású teszttel mérve egy kóros eredmény nagy valószínűséggel beteget is jelez. A PPE ezt a valószínűséget számszerűsíti. (Klasszikus példa erre pl. a petefészekrák-tumormarker vizsgálata. Férfiaknál a teszt teljesítőképességtől függetlenül az eredmény csak negatív és álpozitív eredményű lehet.)
Érdemes megjegyezni: a teszt által adott információ értékét befolyásolja, hogy milyen betegségek jellemzőek az általa vizsgált populációra. Csak olyan tesztet kérjen a klinikus, ami a vizsgált populációban megfelelő mértékben előforduló betegségre informatív. (A HIV-szűrés is ezért nem indokolt [egyelőre] az átlagos magyar populációban – jelenleg az igen pontos tesztek ellenére is az álpozitív esetek száma többszörösen meghaladná a valódi pozitív esetek számát. A veszélyeztetett személyeknél végzett HIV-vizsgálat esetében kapott pozitív eredmény viszont már sokkal informatívabb.)
Összefoglalás
A klinikai gyakorlatban a referencia tartomány alapján tartják az eredményt kórosnak vagy normálisnak.
Számolni kell azonban azzal, hogy mindig lesznek olyan személyek, akiket a laboreredmény alapján tévesen sorolnak be a beteg vagy a nem beteg populációba.
Minél többféle tesztre kerül sor valakinél, annál nagyobb annak a valószínűsége, hogy valamelyik eredménye kóros lesz. Ezért csak indokolt teszteket szabad végeztetni; az akcidentálisan (klinikai jelekkel, panaszokkal összhangban nem levő) kóros eredményeket fenntartással kell kezelni – ilyenkor ismétlésre van szükség.
A referencia tartomány határainak a változtatása alapvetően befolyásolja a teszt teljesítőképességét: a szenzitivitást és a specificitást. A teszt eredménye által adott információt ezen túl a vizsgált populációban a betegség gyakorisága is meghatározza.
(Köszönet dr. Fogarasi András cikkel kapcsolatos észrevételéért.)