hirdetés
2019. május. 25., szombat - Orbán.

Anti-Müller-hormon mint a meddőség laboratóriumi kivizsgálásának kulcsmolekulája?

A női infertilitás prevalenciája az életkor előrehaladásával rohamosan nő, 35−39 éves életkorban minden harmadik nőt érint, ugyanakkor sokan halasztják későbbre az első gyermekvállalást, nemritkán a 35 éves életkor utánra.

hirdetés

Háttér

A gyermekválás időpontjának kitolódása a 35. vagy akár a még későbbi életkorra számos nehézséget von maga után. Embereknél az élettani sajátosságok miatt a családalapítás, az első gyermek születésének optimális időpontja a 20−25. életkor közötti életkor. A Központi Statisztikai Hivatal 2010-es felmérése alapján is igazolható, hogy az első gyermek születésekor az anyák életkora 1994-ben még 23 év volt, ami 2008-ra 28 évre emelkedett, és ez a trend továbbra is tart (1).

Fiatal életkorban a női infertilitás prevalenciája elhanyagolható (<5%), de az életkor előrehaladásával rohamosan nő, 35−39 éves életkorban minden harmadik nőt, míg 40−45 éves életkorban a nők majd 90%-át érinti. Ugyanakkor a jelenkor szociális szokásai miatt sokan halasztják későbbre az első gyermekvállalást, nemritkán a 35 éves életkor utánra. Ugyanez az adatfeldolgozás kimutatta, hogy a spontán teherbeesés esélye gyermektelen nők esetében az életkor előrehaladásával rohamosan csökken, az élveszüléssel végződő spontán teherbeesés a 40. életkorra 44%.

Természetesen mindezek a statisztikai adatok egy-egy nagyobb populációra, társadalomra értendőek, hiszen nagyfokú egyéni variábilitás figyelhető meg az egyéni fogamzóképesség tekintetében is. Ugyanakkor kiemelendő az is, hogy a fogamzóképességre vonatkozó adatok nem teljesen feleltethetőek meg az élveszületésre vonatkozó adatokkal. Idősebb életkorban még a sikeres fogamzások esetében is megnövekszik a vetélés, a halvaszületés, a genetikai eredetű betegségek kockázata. Mindezek szintén beleszámítanak a meddőségi statisztikába. A biológiával szemben áll a gyermekvállalás időpontjának a társadalmi kihívások miatti kitolása, de az igény a családalapításra az idősebb életkorú nők esetén is óriási.

A meddőségi centrumokban elérhető korszerű nőgyógyászati és komplex kezelési technológiákkal lehetőség van idősebb nők esetében biztosítani a sikeres teherbeesését és születést. Fontos kiemelni, hogy egy ilyen eljárás akár hónapokig-évekig is eltarthat, a  meddőség okának tisztázása során komplex kivizsgálásra, több szakember együttes munkájára van szükség, ami a gyermekvállaló pár mindkét tagját érinti.

Jelen összefoglaló áttekinti azokat a laboratóriumi vizsgálatokat, amelyek nélkülözhetetlenek a női meddőség kivizsgálásában és összefoglalja az anti-Müller-hormonnal (vagy az angolból átvett elnevezés használatos: anti-Müllerián hormon, AMH) kapcsolatos ismereteinket.

Számos hazai és nemzetközi irányelv szabályozza a meddőséggel és a mesterséges megtermékenyítéssel kapcsolatos eljárásokat. Jelen összefoglalónak nem célja ezek ismertetése és részleteinek áttekintése. Ugyanakkor számos olyan betegség ismert, amelyeknek a következménye lehet infertilitás. A gyermekvállalásban sikertelen párok kivizsgálása során a meddőség hátterének tisztázása az elsődleges feladat. A meddő párok esetében az okok kb. 50-50%-ában a női és férfi oldalra vezethetőek vissza, de az esetek 20%-ában mindkét fél érintett lehet, míg az esetek kb. 10-15%-ában a meddőség oka ismeretlen marad (2).

 

A meddőség laboratóriumi kivizsgálása

A kivizsgálás összetett feladat: nőgyógyász, endokrinológus együttes munkája. A női oldalon leggyakrabban a méh (összenövések, myoma, polyp esetleg szeptált méhüreg), a petevezetők eltérései (fertőzés, méhen kívüli terhesség és endometriosis) valamint ovulációs diszfunkció igazolható (1. táblázat). Ezek tisztázása nőgyógyászati feladat.

 

1. táblázat. Az infertilitás okainak megoszlása

Infertilitás okai

Előfordulás (%)

Női és közös okok

25−50

Méh rendellenességei

kb. 1

Tuboperitonealis okok

kb. 25-30

Ovulációs diszfunkció

kb. 10

Férfi és közös okok        

17-50

 

A 2. táblázat röviden összefoglalja azokat a teendőket és laboratóriumi vizsgálatokat, amelyek segítenek a meddőség okának kiderítésében (3).

 

2. táblázat. Ameddőség laboratóriumi kivizsgálása, az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja alapján.

Anamnézis és fizikális vizsgálat

- meddőség tartama, szülészeti anamnézis (fogamzásgátlás, menstruációra vonatkozó adatok, korábbi terhességek, terhességmegszakítások, nőgyógyászati megbetegedések, műtétek, infekciók, gyógyszerszedés, családi anamnézis)

- fizikális vizsgálat során testsúly, testmagasság, endokrin betegségre utaló jelek (cshingoid alkat, fokozott szőrnövekedés stb.) rögzítése, emlő és genitáliák vizsgálata

Petefészek funkcionális vizsgálata

- a ciklus eleji (2−4. napon) szérumból folliculus-stimuláló hormon (FSH) és ösztradiol meghatározása

- Clomiphen-citrát challange teszt,

- ciklus eleji inhibin B-meghatározás,

- gonadotropin-releasing hormon (GnRH) teszt

- ciklus eleji antrális tüszőszám vizsgálata

- ciklus eleji anti-Müller-hormonszint meghatározás

Ovuláció igazolása

- luteális fázisban mért szérum-progeszteronszint, mely legalább a 3 ng/ml-t eléri, ellenkező esetben anovuláció irányában kivizsgálást kell kezdeményezni (lásd alább az egyéb hormonvizsgálatoknál)

- az alaphőmérséklet mérése során nyert bifázisos görbe ovulációra utal

- pozitív vizelet-LH-teszt

- egy cikluson belüli többszöri ultrahangvizsgálat, melynek során tüszőnövekedés, majd annak az ovulációkor történő összeesése és szabad hasűri folyadék megjelenése dokumentálható

Egyéb hormonvizsgálatok

- mindenkor a klinikai képnek megfelelő vizsgálatok

-Anovuláció esetében leggyakrabban pajzsmirigy- (TSH) és hypophysis-hormon (prolaktin) meghatározása javasolt

- Hyperandogenismus hátterének tisztázása során nemi hormonok (tesztoszteron, ösztradiol, androsztendion, SHBG, 17-hidroxiprogeszteron) meghatározása ajánlott

Immunológiai vizsgálatok

- pajzsmirigy ellenes antitestek (hypo-, illetve hyperthyreosis esetén javasolt)

- Chlamydia ellenes antitest

- habituális vetélés esetén antifoszfolipid antitestek vizsgálata, illetve thrombophilia irányában a vizsgálatok elvégzése indokolt

 

Természetesen a kivizsgálás első lépése az orvos és meddő pár találkozása, az anamnézis gondos felvétele. Itt derülhetnek ki azok az alapvető adatok, amelyeknek szerepe lehet a későbbi sikeres teherbeesés és élveszülés létrejöttében. A „hagyományos” orvos-beteg kapcsolat ebben az esetben kibővül, hiszen a beteg helyett egészséges párok a kezelést igénybe vevők, és az emocionális tényezőknek is óriási szerepe lehet egy meddőség kifejlődésében. A stressz, szorongás, depresszió felismerése és pszichológiai kezelése sokszor önmagában is eredményre vezethet. Szintén nem elhanyagolható a pszichikai felkészülés szerepe a későbbi kezelések során fellépő megterhelések feldolgozásában sem. Nagyon sikeres az eljárás, ha mindkét fél részt vesz a kezelésben, egymást támogatva és lelki társként segítve elő az eredményes kezelést.

Az anamnézisfelvételt és fizikai vizsgálatot követően kerül sor laboratóriumi, képalkotó és nőgyógyászati vizsgálatokra. Ezek közül a laboratóriumi alapvizsgálatokra (máj- és vesefunkció, vérkép és vizelet) minden esetben szükség van.

A 2. táblázatban részletezett a petefészekfunkció-, ovuláció- és egyéb hormonvizsgálatok közül a továbbiakban részletesebben az anti-Müller-hormon szintjének meghatározásával kapcsolatos adatokat mutatjuk be.

Az anti-Müller-hormont (AMH) a petefészek folliculusait alkotó granulosa-sejtek termelik. Az életkor előrehaladtával a vérben mérhető koncentrációja csökken, a menopausa bekövetkezte előtt mindegy 5 évvel a vérből teljesen eltűnik. Egyedi variábilitás mind a kezdeti folliculus-számban, mind pedig a kimerülés ütemében ismertek. Ezt tükrözi a menopausa különböző életkorban történő megjelenése is, és ezért az AMH életkorszerinti referenciatartományok meghatározását tenné szükségessé.

Biokémiai szerkezete alapján egy diszulfid híddal összekötött glikoprotein. Funkcionálisan a TGF-β szupercsaládba tartozik, hasonlóan az aktivinhez és inhibinhez. Felismerése és legfontosabb funkciója már az 1940-es évektől ismert. Embernél elsődleges szerepe a korai embrionális fejlődés során a foetalis Sertoli-sejtek által termelt AMH-nak van. Ez gátolja a Müller-csőből kiinduló struktúrák kifejlődését, utat engedve a Wolf-csőből kiinduló férfi reprodukciós szervek kifejlődésének (4). AMH hiányában az embriók női neműeknek fejlődnek. Az AMH petefészekbeli lokalizációját először felnőtt csirke petefészekben mutatták ki 1981-ben. Az 1990-es évek végén vált ismertté, hogy emberben az AMH termelése a petefészekben már születéskor megindul (5).

Születéskor a petefészekben jelen levő petesejtek a primordiális tüszők. Ezek száma születéskor akár az 1-2 milliót is elérhetik. A tüszők és a petesejtek érése a pubertást követően indul, normális körülmények között átlagosan 28 naponként egy petesejt jut el a teljes érésig és az ovulációig. Immunhisztokémia, valamint génexpressziós vizsgálatok bizonyították, hogy az AMH mennyisége az érő, 5-8 mm-es tüszőben a legmagasabb, majd hirtelen csökken. A keringésből kimutatható AMH mindegy 60%-a innen ered. A tüsző fejlődése és maga az ovuláció is rendkívül bonyolult szabályozás alatt áll. A tüszőt granulosa-sejtek veszik körbe, amelyek termelik azokat a fehérjéket, citokineket (az AMH-t is beleértve), amelyek biztosítják a tüszők érését. A korai szakaszban ez független a hypophysis gonadotróp hormonjaitól (7). Szintén ebből következik az is, hogy az AMH vérben mérhető szintje független a domináns tüsző növekedésétől a menstruációs ciklus follicularis fázisában. Így az AMH-mérést az adott menstruációs ciklust bármelyik napján el lehet végezni. Indikációja a petefészek rezervkapacitásának megítélése és a petefészekstimulációra adott válaszkészség felmérésére. Ugyanakkor a sikeres élveszülés esélyének megítélésére nem nyújt információt.A meddőség kivizsgálása mellett minden olyan egyéb kórképekben, amelyekben a petefészek részleges sebészeti vagy sérülés következtében történő eltávolítására is sor került, javasolt az AMH-mérés (tumor miatti részleges műtét, esetleg trauma).

Az AMH mérése immunanalitikai módszerekkel történik, a hazai elterjedését gátolja, hogy jelenleg a társadalombiztosító által nem finanszírozott vizsgálatok között szerepel. A metodikából adódóan a mérési eredmények módszer- és laboratóriumfüggőek. Amellett, hogy az immunkémiai technológia önmagában is módszerfüggő, az AMH-méréssel kapcsolatos adataink jelenleg eléggé hiányosak. Az első diagnosztikai reagensek 2002-ben kerültek piacra, majd 2010-től a Beckman-Coulter egy kétlépéses szendvics típusú ELISA assayt hozott forgalomba. Ez az úgynevezett II. generációs AMH-reagens. Az elmúlt öt évben a reagens stabilitásáról, a rutin klinikai gyakorlatba történő bevezetéséről és diagnosztikai érzékenységéről ellentmondásos eredmények láttak napvilágot. Érzékenysége 0,08 ng/ml, és nem mutat keresztreakciót az aktivin A-val, inhibin A-val, LH-val, FSH-val és ösztradiollal. A méréshez 20 mikroliternyi minta már elegendő (8). 2014-ben forgalomba került egy új, ultraérzékeny AMH assay, amelynek diagnosztikai érzékenységéről jelenleg kevés adat áll rendelkezésre. Mind ez ideig úgy tűnik, hogy mind a mintakezelés (preanalitikai feltételek), mind pedig a reagensek, standardok stabilitása azok a legfontosabb tényezők, amelyek befolyásolják a mért koncentrációkat. A szakmai társaságok egységes állásfoglalása alapján elsődleges jelentőségű lenne egy nemzetközi standard bevezetése, melynek felhasználásával a különböző reagensekkel mért eredmények összehasonlíthatókká válhatnának. Ezt követően kerülhetne sor olyan, a klinikai döntést megerősítő határértékek kialakítására, amelyek bizonyosan segíthetik a petefészek rezervkapacitásának pontos megítélését.

Több nagy esetszámú tanulmány vizsgálta azt, hogy az orálisantikoncipiens-szedés hogyan befolyásolja a szérum-AMH-szintet. Az eredmények ellentmondásosak, de úgy tűnik, hogy a fogamzásgátlók gátolják az AMH- termelést. Ugyancsak kimutatták, hogy azoknál a betegeknél, akik GnRH-analóg kezelésben részesültek, az AMH-szintek ingadoznak, így esetükben nem mérvadó a mért koncentráció (9). Szintén összefüggéseket igazoltak a szérum AMH-szintje és a testsúly, a dohányzás, a D-vitamin-szint, az AMH receptorát kódoló gén polimorfizmusai között. Ezek klinikai relevanciáinak megítéléséhez jelenleg az adatok nem elegendőek (10).

A klinikai gyakorlatban az AMH-koncentráció értékelésére a 3. táblázatban összefoglalt értékek terjedtek el (11)

 

3. táblázat. Az anti-Müller-hormon szérum szintjének értékelése során használt határértékek

●AMH <,5 ng/ml

 csökkent  petefészek-rezervkapacitás, vélhetően kevesebb mint 3 folliculus egy IVF ciklusban

●AMH  <1,0 ng/ml        

 alapkapacitás, feltehetően egy véges számú petesejt sikeres izolálása

●AMH >1,0 ng/ml és  <3,5 ng/ml         

 jó stimulálhatóság

●AMH >3,5 ng/ml

 hiperstimuláció veszélye

 

Ahogyan a táblázatban is látható két érték: a 3,5 ng/ml és az 1,0 ng/ml azok, amelyek figyelembe vétele javasolt egyrészt a petefészek rezervkapacitásának és az in vitro fertilizáció (IVF) alatt a sikeres stimulációnak a megítélésében. Ugyanakkor kiemelendő az is, hogy 0,5 ng/ml-es szérumszint esetében kicsi az esély a sikeres tüszőnyerésre, de csak az AMH-mérés eredménye alapján tilos az IVF programból bárkit is kizárni. Természetesen ismételten hangsúlyozni kell, hogy a mért értékek nagyban módszerfüggőek, ezért minden laboratóriumnak célszerű a saját referenciaértékeit meghatározni.

Speciális betegcsoportokban, ahol a petefészek funkciója károsodhatott − például autoimmun eredetű betegségekben (szisztémás lupus erythematosousban), 1-es típusú diabetes mellitusban és olyan betegekben, ahol korábban petefészekműtétre került sor (endometriosis, daganat vagy sérülés miatt) az AMH-mérésnek és klinikai értékelésben betöltött szerepének tisztázására óriási igény lenne. A következő évek munkái segítenek meghatározni az AMH helyét e speciális esetekben is.

Az egyik ilyen munka Saglam és munkatársainak a kutatása, akik autoimmun pajzsmirigybetegségben szenvedőkön vizsgálták az AMH-koncentráció összefüggéseit a gonadotropinok, a szteroidok és az inhibin B szintjeivel. Eredményeik rámutattak arra, hogy autoimmun pajzsmirigybetegség kapcsán kisebb az élveszületés aránya, mint ilyen betegségben nem szenvedőknél, ám a vizsgált hormonok közül egyedül az AMH értéke volt szignifikánsan alacsonyabb a betegeknél a kontrollokhoz képest. Többszörös regressziószámítással igazolták, hogy az autoimmun pajzsmirigybetegség önállóan és függetlenül befolyásolta az  AMH-koncentrációt. Eredményeik alapján az AMH-mérésnek szerepe lehet az autoimmun pajzsmirigybetegség feltárásában és segít ezekben az esetekben a petefészek-rezervkapacitás megítélésében (12).

 

Összefoglalás

A családalapítás, az első gyermekvállalás időpontjának az idősebb életkor felé történő kitolódása  óriási terheket ró a családra és az egészségügyi szolgáltatókra is. A biológiai, élettani korlátok pontos ismeretére és az egyéni határok megismerésére nagyon nagy az igény. Óriási jelentőséggel bír minden olyan paraméter, ami segíthet a petefészek rezervkapacitásának megítélésben. Az anti-Müller (anti-Müllerián vagy AMH) egy ilyen paraméter. Ugyanakkor önmagában ez sem ad mindenre magyarázatot, mint ahogyan a petefészek rezervkapacitásának ismerete sem biztosítja a sikeres élveszületést.  Ugyanakkor az eredmények megfelelő értékelése és a gyermeket tervező párok felé történő ismertetés elengedhetetlen, hiszen egy-egy ilyen döntésnek a következménye az egész családra kihatással van. Etikai szempontból a leghelyesebb, ha a családalapítás miatt tanácsot kérő pároknál a családalapítást a biológiai kor legmegfelelőbb időpontjára ösztönözzük. Amennyiben a meddőség, infertilitás kivizsgálására sor kerül, azt nagyon alaposan és körültekintően, több szakember bevonásával kell elvégezni. A pszichológiai okok feltárása már önmagában is segíthet a teherbeesés megvalósulásában.

 

Hivatkozások:

1. A kései gyermekvállalás kockázatai. Népesedési Hírlevél. A KSH Népességtudományi Kutatóintézet kiadványa aktuális demográfiai kérdésekről; 2010/2.

2. Leövey A, Nagy VE, Parragh Gy,  Rácz K. Az endokrin és anyagcserebetegségek. Medicina Kiadó, Budapest, 2011.

3. Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja  Meddőségről: kivizsgálásról és a kezelés általános lehetőségeiről. Szülészeti és Nőgyógyászati Szakmai Kollégium.

4. Wilson JD, George FW, Griffin JE. The hormonal control of sexual development. Science. 1981;211:1278–1284.

5. Rajpert-De Meyts E, Jorgensen N, Graem N, Muller J, Cate RL, Skakkebaek NE. Expression of anti-Mullerian hormone during normal and pathological gonadal development: association with differentiation of Sertoli and granulosa cells. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:3836–3844.

6. Jeppesen JV, Anderson RA, KelseyTW, Christiansen SL, Kristensen SG, Jayaprakasan K, Raine-Fenning N, Campbell BK, Yding AC. Which follicles make the most anti-Mullerian hormone in humans? Evidence for an abrupt decline in AMH production at the time of follicle selection. Mol Hum Reprod. 2013;19:519–527.

7. Fauser BC, Van Heusden AM. Manipulation of human ovarian function: physiological concepts and clinical consequences. Endocr Rev. 1997;18:71–106.

8. Simone L, Broer SL, Broekmans Frank JM, Laven Joop SE, Fauser Bart CJM. Anti-Mullerian hormone: ovarian reserve testing and its potential clinical implications. Hum Reprod Update. 2014;5:688–701.

9. Hagen CP, Sorensen K, Anderson RA, Juul A. Serum levels of antimullerian hormone in early maturing girls before, during, and after suppression with GnRH agonist. Fertil Steril. 2012;98:1326–1330.

10. Hagen CP, Vestergaard S, Juul A, Skakkebaek NE, Andersson AM, et al. Low concentration of circulating antimullerian hormone is not predictive of reduced fecundability in young healthy women: a prospective cohort study. Fertil Steril. 2012; 98:1602–1608.

11. www.uptodate.com

12. Saglam F, et al. AMH in autoimmune thyroiditis. Anti-Mullerian hormone as a marker of premature ovarian aging in autoimmune thyroid disease. Gynecol Endocrinol. 2015;31:165–168.

13. Tremellen K, Savulescu J. Ovarian reserve screening: a scientific and ethical analysis. Hum Reprod. 2014;29.2606–2614.

Dr. Patócs Attila, Semmelweis Egyetem Laboratóriumi Medicina Intézet
a szerző cikkei

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!

A háziorvostan rovat szerkesztői

Háziorvos rovat szerkesztői

Aktuális rovatszerkesztő


 

 

 

Dr. Patócs Attila

egyetemi docens

Semmelweis Egyetem Laboratóriumi Medicina Intézet

Szakmai önléletrajz

Dr. Philip Grimmer angliai háziorvos az egyik otthoni vizit alkalmával olyan üzenőtáblába botlott, amilyet még sosem látott. A táblán demenciával élő édesanyjának írt megnyugtató, szeretetteli mondatokat a lánya.

Amennyiben egy beteg vagy látogató az intézmény helyiségeiben úgy kíván képet rögzíteni, hogy azon más személy nem ismerhető fel, akkor ezt számára megtiltani, illetve engedélyhez kötni nem lehet.