hirdetés
2017. december. 18., hétfő - Auguszta.

A krónikus stressz a tüdő epitélsejtjeiben az IGF2-exocitózis serkentésével segíti elő a tüdőrák kialakulását

A tüdőrák legfontosabb etiológiai tényezője a dohányzás, ugyanakkor a világéletükben dohányzók között csupán 10% a tüdőrák előfordulási aránya, ami egyéb környezeti tényezők szerepére utal a daganat létrejöttében. A soha nem dohányzók körében előforduló tüdőrákok esetében szerepet tulajdonítanak például a krónikus stressznek csakúgy, mint a depressziónak, melyek elősegíthetik a tumor kialakulását és progresszióját egyaránt.

A tüdőrák a rosszindulatú daganatok okozta halálozás egyik vezető oka világszerte, melynek 5 éves túlélési aránya változatlanul 20% alatt marad. A tüdőrák legfontosabb etiológiai tényezője a dohányzás, ugyanakkor a világéletükben dohányzók között csupán 10% a tüdőrák előfordulási aránya, ami egyéb környezeti tényezők szerepére utal a daganat létrejöttében. A soha nem dohányzók körében előforduló tüdőrákok esetében szerepet tulajdonítanak például a krónikus stressznek csakúgy, mint a depressziónak, melyek elősegíthetik a tumor kialakulását és progresszióját egyaránt. E tényezők jelentősége azonban jelenleg még viszonylag alulértékelt a szakemberek körében.

A lelki stresszhatás mögött egy sor szociális, testi és emocionális stresszor állhat, melyek hatására fokozódik a stresszel összefüggő neurotranszmitterek és hormonok felszabadulása, mint amilyen például a norepinefrin, az epinefrin vagy a kortizol. A norepinefrin és az epinefrin a sejtek proliferációját és túlélését kontrolláló jelátviteli utakat aktiválja azáltal, hogy az adrenerg receptorokhoz kötődik. A kortizol a növekedést, az anyagcserét és az immunreakciókat szabályozza. Pszichológiai stressz kapcsán magasabb a tüdőrák incidenciája, és a betegek kedvezőtlenebb túlélésre számíthatnak. Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy antidepresszívumok szedése mellett kisebb a tüdőrák előfordulásának kockázata. A megfigyelések arra utalnak, hogy a hosszan fennálló lelki stressz a tüdőt érintő karcinogenezis oka és szabályozója is lehet egyben. Ugyanakkor egymásnak ellentmondó beszámolók láttak napvilágot arra vonatkozóan, hogy a stressz miként hathat közre a tüdőrák kialakulásában. A krónikus stressz és a tüdőrák közötti potenciális összefüggések tisztázása további vizsgálatokat tett és tesz szükségessé.

Jelen tanulmány szerzői azt igazolták, hogy a krónikus stressz jelentősen befolyásolja a karcinogén- vagy onkogén-indukált tumorigenezist a tüdőben. A norepinefrin-stimulált béta-adrenerg receptor/protein-kináz A (béta-AR/PKA) út az L-típusú feszültségdependens kalciumcsatorna (VDCC, voltage-dependent calcium channel) aktiválódásán keresztül serkenti az inzulinszerű növekedési faktor-2 (IGF2, insulin-like growth factor) exocitózisát, ami az I-es típusú IGF-receptor (IGF-1R) tartós aktiválódásához vezet – ami a sejtek transzformációjának és túlélésének alapvető mechanizmusa. A béta-AR/PKA út az IGF-1R hosszú távú aktiválódását is létrehozza az IGF2-expresszió transzkripciós upregulációja révén. Végül bizonyítást nyert az is, hogy a krónikus stressz által indukált események jelentősen csökkenthetők a béta-AR, a L-típusú VDCC vagy az IGF-1R antagonizálásával. Az idézett adatok közvetlen bizonyítékként szolgálnak arra nézve, hogy a krónikus stressz elősegíti a tüdőrák kialakulását, illetve hogy a béta-AR, a L-típusú VDCC és az IGF-1R potenciális új célpont lehet a tüdőrák kemoprevenciójában olyan személyeknél, akiknél krónikus stressz áll fenn.

 

Anyag és módszerek

Egészséges személyek bronchiális epitél- (NHBE, normal human bronchial epithelial) sejtjeiből készítettek sejtkultúrát, melyhez 5 ng/ml rekombináns EGF-et, 50 mg/ml szarvasmarha hipofízis-kivonatot és antibiotikumot adva sejttenyésztést végeztek.

 

Eredmények

Azt találták, hogy a krónikus stressz elősegítette a tüdő rosszindulatú daganatainak kialakulását kísérleti állatoknál. A norepinefrin az IGF-1R jelút aktiválása révén serkentette a tüdő epitélsejtjeinek transzformációját. A norepinefrin azáltal aktiválta az IGF-1R-t, hogy a szabályozott szekretoros úton keresztül IGF2-szekréciót indukált. Az intracelluláris kalcium szintjének béta-AR szignál által mediált, VDCC-aktiválódás révén megvalósuló emelkedése alapvetően fontos elem az IGF2 norepinefrin által indukált szekréciójában, illetve az IGF-1R foszforilációjában. A béta-AR és a L-típusú VDCC blokádja csökkentette a malignus sejtek transzformációját, valamint a krónikus stressz által mediált tumorigenezist a tüdőben.

 

Következtetések

A bemutatott vizsgálat eredményei azt jelzik, hogy a béta-AR szignál norepinefrin-indukált aktiválódása serkenti a VDCC-mediált Ca2+-influxot, melynek révén a légúti epitélsejtek IGF2-szekrécióján keresztül aktiválódik az IGF-1R. A béta-AR−PKA−VDCC−IGF-1R transzaktivációs út aktiválódása túlélési potenciállal ruházza fel a tüdő premalignus epitélsejtjeit karcinogén vagy onkogén hatás érvényesülése esetén, ami tüdőrák kialakulásához vezet.

A fentiek alapján lehetséges, hogy a krónikus stressz a dohányzás által mediált karcinogenezissel szinergista módon hathat, ami dohányosok és nem dohányzók esetében egyaránt megmutatkozhat. A most közzétett eredményekkel összhangban a korábbi vizsgálatok is azt vetették fel, hogy béta-blokkolók adása hasznos adjuváns rákterápiás stratégia lehet. Úgy tűnik, hogy a béta-blokkolók ezen túlmenően csökkentik a mortalitást többféle szerv például a tüdő vagy az emlő rosszindulatú daganatai esetében.

A szerzők eredményei preklinikai bizonyítékkal is szolgálnak arra nézve, hogy a magas vérnyomás kezelésében széles körben alkalmazott kalciumcsatorna-blokkoló szerek szerepet kaphatnak a tüdőrák kemoprevenciójában olyan nem dohányos személyek esetében, akiknél krónikus pszichológiai stresszhatás érvényesül. A béta-blokkolók és a kalciumcsatorna-blokkolók hatásossága és biztonságossága korábban már bizonyítást nyert, így e szerek közvetlenül alkalmazhatók a jövőbeni klinikai vizsgálatokban, és különös figyelmet érdemelnek a tüdőrák megelőzésében. Ennek részletes kidolgozásához azonban további kutatások szükségesek.

 

Forrás: Jang HJ, et al. Chronic stress facilitates lung tumorigenesis by promoting exocytosis of IGF2 in lung epithelial cells. Cancer Res. 2016;76:6607−6619.

 

Dr. Simonfalvi Ildikó
a szerző cikkei

(forrás: MedicalOnline)

cimkék

Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 

A háziorvostan rovat szerkesztői

Háziorvos rovat szerkesztői

Aktuális rovatszerkesztő


 

 

 

Dr. Patócs Attila

egyetemi docens

Semmelweis Egyetem Laboratóriumi Medicina Intézet

Szakmai önléletrajz

Ez egy nagyon bonyolult dolog, olyan bonyolult, hogy még mi, orvosok sem teljesen értjük, maximum sejtjük, vagy szeretnénk sejteni.

Egy friss statisztika szerint a 2017-es év első felében több adat került illetéktelen kezekbe, mint tavaly az egész esztendő alatt. Ez összességében tavaly 1,9 milliárd elveszett személyes adat volt – és már csak alig félév van a GDPR hatálybalépéséig.