hirdetés
2017. augusztus. 20., vasárnap - ALKOTMÁNY ÜNN., István.

A krónikus stressz a tüdő epitélsejtjeiben az IGF2-exocitózis serkentésével segíti elő a tüdőrák kialakulását

A tüdőrák legfontosabb etiológiai tényezője a dohányzás, ugyanakkor a világéletükben dohányzók között csupán 10% a tüdőrák előfordulási aránya, ami egyéb környezeti tényezők szerepére utal a daganat létrejöttében. A soha nem dohányzók körében előforduló tüdőrákok esetében szerepet tulajdonítanak például a krónikus stressznek csakúgy, mint a depressziónak, melyek elősegíthetik a tumor kialakulását és progresszióját egyaránt.

A tüdőrák a rosszindulatú daganatok okozta halálozás egyik vezető oka világszerte, melynek 5 éves túlélési aránya változatlanul 20% alatt marad. A tüdőrák legfontosabb etiológiai tényezője a dohányzás, ugyanakkor a világéletükben dohányzók között csupán 10% a tüdőrák előfordulási aránya, ami egyéb környezeti tényezők szerepére utal a daganat létrejöttében. A soha nem dohányzók körében előforduló tüdőrákok esetében szerepet tulajdonítanak például a krónikus stressznek csakúgy, mint a depressziónak, melyek elősegíthetik a tumor kialakulását és progresszióját egyaránt. E tényezők jelentősége azonban jelenleg még viszonylag alulértékelt a szakemberek körében.

A lelki stresszhatás mögött egy sor szociális, testi és emocionális stresszor állhat, melyek hatására fokozódik a stresszel összefüggő neurotranszmitterek és hormonok felszabadulása, mint amilyen például a norepinefrin, az epinefrin vagy a kortizol. A norepinefrin és az epinefrin a sejtek proliferációját és túlélését kontrolláló jelátviteli utakat aktiválja azáltal, hogy az adrenerg receptorokhoz kötődik. A kortizol a növekedést, az anyagcserét és az immunreakciókat szabályozza. Pszichológiai stressz kapcsán magasabb a tüdőrák incidenciája, és a betegek kedvezőtlenebb túlélésre számíthatnak. Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy antidepresszívumok szedése mellett kisebb a tüdőrák előfordulásának kockázata. A megfigyelések arra utalnak, hogy a hosszan fennálló lelki stressz a tüdőt érintő karcinogenezis oka és szabályozója is lehet egyben. Ugyanakkor egymásnak ellentmondó beszámolók láttak napvilágot arra vonatkozóan, hogy a stressz miként hathat közre a tüdőrák kialakulásában. A krónikus stressz és a tüdőrák közötti potenciális összefüggések tisztázása további vizsgálatokat tett és tesz szükségessé.

Jelen tanulmány szerzői azt igazolták, hogy a krónikus stressz jelentősen befolyásolja a karcinogén- vagy onkogén-indukált tumorigenezist a tüdőben. A norepinefrin-stimulált béta-adrenerg receptor/protein-kináz A (béta-AR/PKA) út az L-típusú feszültségdependens kalciumcsatorna (VDCC, voltage-dependent calcium channel) aktiválódásán keresztül serkenti az inzulinszerű növekedési faktor-2 (IGF2, insulin-like growth factor) exocitózisát, ami az I-es típusú IGF-receptor (IGF-1R) tartós aktiválódásához vezet – ami a sejtek transzformációjának és túlélésének alapvető mechanizmusa. A béta-AR/PKA út az IGF-1R hosszú távú aktiválódását is létrehozza az IGF2-expresszió transzkripciós upregulációja révén. Végül bizonyítást nyert az is, hogy a krónikus stressz által indukált események jelentősen csökkenthetők a béta-AR, a L-típusú VDCC vagy az IGF-1R antagonizálásával. Az idézett adatok közvetlen bizonyítékként szolgálnak arra nézve, hogy a krónikus stressz elősegíti a tüdőrák kialakulását, illetve hogy a béta-AR, a L-típusú VDCC és az IGF-1R potenciális új célpont lehet a tüdőrák kemoprevenciójában olyan személyeknél, akiknél krónikus stressz áll fenn.

 

Anyag és módszerek

Egészséges személyek bronchiális epitél- (NHBE, normal human bronchial epithelial) sejtjeiből készítettek sejtkultúrát, melyhez 5 ng/ml rekombináns EGF-et, 50 mg/ml szarvasmarha hipofízis-kivonatot és antibiotikumot adva sejttenyésztést végeztek.

 

Eredmények

Azt találták, hogy a krónikus stressz elősegítette a tüdő rosszindulatú daganatainak kialakulását kísérleti állatoknál. A norepinefrin az IGF-1R jelút aktiválása révén serkentette a tüdő epitélsejtjeinek transzformációját. A norepinefrin azáltal aktiválta az IGF-1R-t, hogy a szabályozott szekretoros úton keresztül IGF2-szekréciót indukált. Az intracelluláris kalcium szintjének béta-AR szignál által mediált, VDCC-aktiválódás révén megvalósuló emelkedése alapvetően fontos elem az IGF2 norepinefrin által indukált szekréciójában, illetve az IGF-1R foszforilációjában. A béta-AR és a L-típusú VDCC blokádja csökkentette a malignus sejtek transzformációját, valamint a krónikus stressz által mediált tumorigenezist a tüdőben.

 

Következtetések

A bemutatott vizsgálat eredményei azt jelzik, hogy a béta-AR szignál norepinefrin-indukált aktiválódása serkenti a VDCC-mediált Ca2+-influxot, melynek révén a légúti epitélsejtek IGF2-szekrécióján keresztül aktiválódik az IGF-1R. A béta-AR−PKA−VDCC−IGF-1R transzaktivációs út aktiválódása túlélési potenciállal ruházza fel a tüdő premalignus epitélsejtjeit karcinogén vagy onkogén hatás érvényesülése esetén, ami tüdőrák kialakulásához vezet.

A fentiek alapján lehetséges, hogy a krónikus stressz a dohányzás által mediált karcinogenezissel szinergista módon hathat, ami dohányosok és nem dohányzók esetében egyaránt megmutatkozhat. A most közzétett eredményekkel összhangban a korábbi vizsgálatok is azt vetették fel, hogy béta-blokkolók adása hasznos adjuváns rákterápiás stratégia lehet. Úgy tűnik, hogy a béta-blokkolók ezen túlmenően csökkentik a mortalitást többféle szerv például a tüdő vagy az emlő rosszindulatú daganatai esetében.

A szerzők eredményei preklinikai bizonyítékkal is szolgálnak arra nézve, hogy a magas vérnyomás kezelésében széles körben alkalmazott kalciumcsatorna-blokkoló szerek szerepet kaphatnak a tüdőrák kemoprevenciójában olyan nem dohányos személyek esetében, akiknél krónikus pszichológiai stresszhatás érvényesül. A béta-blokkolók és a kalciumcsatorna-blokkolók hatásossága és biztonságossága korábban már bizonyítást nyert, így e szerek közvetlenül alkalmazhatók a jövőbeni klinikai vizsgálatokban, és különös figyelmet érdemelnek a tüdőrák megelőzésében. Ennek részletes kidolgozásához azonban további kutatások szükségesek.

 

Forrás: Jang HJ, et al. Chronic stress facilitates lung tumorigenesis by promoting exocytosis of IGF2 in lung epithelial cells. Cancer Res. 2016;76:6607−6619.

 

Dr. Simonfalvi Ildikó
a szerző cikkei

(forrás: MedicalOnline)

cimkék

Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 

A háziorvostan rovat szerkesztői

Háziorvos rovat szerkesztői

Aktuális rovatszerkesztő


 

 

 

Dr. Patócs Attila

egyetemi docens

Semmelweis Egyetem Laboratóriumi Medicina Intézet

Szakmai önléletrajz

A 104-es segélyhívó szám teljes integrálásának nincsen egyetlen olyan pozitív vonatkozása sem a társadalom számára, amely miatt ez megérné. Szinte biztosra vehető, hogy az integráció miatt további csúszások is lesznek a kiérkezési időben, és ezek igen, okozhatják majd akár egy-egy beteg halálát is.

Vajon emlékeink és emlékezőképességünk is kiállják-e az idő próbáját? Hogyan játsszunk memóriánkkal úgy, hogy ne az játszhasson velünk kényére-kedvére?