Amikor az új orális alvadásgátlók nem alkalmazhatók

A orális direkt thrombininhibitor dabigatran-exetilát napi 150 mg-os dózisban nem valvuláris pitvarfibrillációban (AF, atrial fibrillation) alkalmazva a Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) vizsgálatban szignifikánsan csökkentette a stroke vagy szisztémás embolizáció előfordulását a warfarinhoz képest (1,11 százalék vs. 1,69 százalék; relatív kockázat 0,66; 95 százalékos megbízhatósági tartomány [95% CI, confidence interval], 0,53−0,82; p<0,001 non-inferioritás), miközben a nagy vérzések incidenciája lényegesen nem különbözött (3,11 százalék vs. 3,36 százalék; relatív kockázat 0,93; 95% CI, 0,81−1,07; p = 0,31). A dabigatran-exetilát kis dózisa (naponta kétszer 110 mg) nem bizonyult rosszabbnak a warfarinnál (1,53 százalék vs. 1,69 százalék; relatív kockázat 0,91; 95% CI, 0,74−1,11; p<0,001 non-inferioritás), miközben a nagy vérzések előfordulási aránya szignifikánsan csökkent (2,71 százalék vs. 3,36 százalék, relatív kockázat 0,80; 95% CI, 0,69−0,93; p = 0,003 szuperioritás).

Az orális direkt Xa faktor-inhibitor rivaroxaban nem maradt el a warfarintól a nem valvuláris AF-ben szenvedő betegek stroke-jának vagy szisztémás embolizációjának megelőzésében (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation [ROCKET-AF] vizsgálat; 2,12 százalék vs. 2,42 százalék; kockázati arány 0,88; 95% CI, 0,74−1,03; p = 0,117), és ugyancsak nem mutatkozott rosszabbnak a nagy vérzések előfordulása tekintetében sem (3,6 százalék vs. 3,45 százalék, kockázati arány 1,04; 95% CI, 0,90−1,20; p = 0,576).

Néhány évvel korábban hasonló eredményeket kaptak az orális direkt trombininhibitor ximelagatrannal is, ezt azonban hepatotoxicitása miatt − melyet kezdetben enyhe és kontrollálható mellékhatásnak gondoltak − később ki kellett vonni a forgalomból.

A fenti eredmények alapján logikusnak tűnik, hogy az orvosok igyekeznek direkt faktorgátlóra cserélni a K-vitamin-antagonistákat az AF kezelésében – különösen az lehet vonzó, hogy az újabb szerek esetében nincs szükség az alvadási paraméterek szoros monitorozására, ennél fogva kényelmesebb a betegek és az orvosok számára egyaránt. A terápiaváltás előtt azonban nézzük meg közelebbről az idézett vizsgálat adatait.

Mind a RE-LY, mind a ROCKET-AF vizsgálatban fontos beválasztási/kizárási kritériumokat alkalmaztak, melyek legalábbis korlátozzák azt, hogy a tapasztalatok mennyiben vihetők át a valós klinikai gyakorlat körülményei közé. A RE-LY vizsgálatban nyílt jelöléssel adták a warfarint, ami terápiás torzítások forrása lehet. A résztvevők lemorzsolódási aránya a dabigatran-csoportban 21 százalék, a warfarin-csoportban 17 százalék volt; dabigatran szedése mellett szignifikánsan emelkedett a dyspepsia előfordulása a warfarin-kezeléshez képest (kb. 12 százalék vs. 6 százalék). A ROCKET-AF vizsgálat részletes adatai részben nem állnak rendelkezésre, mivel az eredményeket nem hozták nyilvánosságra teljes körűen. Az első beszámolóból azonban megtudhattuk, hogy a warfarin eredményei nem ideálisak (a terápiás tartományban töltött idő aránya mediánértékben mindössze 57,8 százalék; az idő 20 százalékában az INR 2-nél kevesebb).

A legutóbb publikált fázis III vizsgálatban (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Strokes [AVERROES]) egy másik orális direkt Xa faktor-inhibitort, az apixabant hasonlították össze aszpirinnal olyan betegek esetében, akiket orvosuk nem tartott alkalmasnak a warfarin-kezelésre, illetve valamilyen egyéb okból nem kaphattak warfarint. Az apixaban szignifikánsan csökkentette a stroke vagy szisztémás embolizáció arányát az aszpirinhoz képest, de nem volt a nagy vérzések gyakoribbá válása árán. A vizsgálatot idő előtt berekesztették, és később is sok kritika érte. A legfontosabb kifogás az volt, hogy esetleges és nem szisztematikus kritériumokat alkalmaztak az orvosok annak eldöntésére, hogy e betegek miért nem warfarin adásában részesültek.

Az új orális direkt alvadásgátlók előnyei

Annak ellenére, hogy az újabb gyógyszercsoportok nem múlják felül a warfarint hosszú távon, mégis kedvező alternatívát kínálnak, mivel az antikoaguláns válasz pontosabban jelezhető előre, kevésbé kell számítani gyógyszer-étel vagy gyógyszer-gyógyszer interakció jelentkezésére. Ennél fogva azt tartják, hogy nem szükséges monitorozni az alvadásgátló hatást, ami nagyban megkönnyíti a kezelést.

Nagy vérzések esetleges jelentkezése esetén az újfajta szereknél előnyt jelent a warfarinénál rövidebb (8−17 órás) felezési idő. Az új szerek ráadásul a vesén vagy a vesén és a májon keresztül eliminálódnak, így a kezelés jobban az egyéb komorbid állapotokhoz igazítható. Az érem másik oldala ugyanakkor, hogy mivel az újfajta véralvadásgátlók legalább egyike főként a vesén keresztül választódik ki változatlan formában, a gyógyszercsoport többi tagja esetében pedig nagyobb vagy kisebb arányú a vesén keresztüli elimináció, a vesefunkció ingadozásai újabbal egészítik ki azon szempontok sorát, melyet figyelembe kell venni a terápiás terv felállításakor.

Az új orális direkt alvadásgátlók hátrányai

Ezzel szemben az új orális alvadásgátlók hátrányaként kell említenünk, hogy rövid felezési idejük miatt, illetve annak következtében, hogy nem igényelnek szoros laboratóriumi kontrollt, nem megfelelő adherencia esetén fokozódik a stroke és szisztémás tromboembólia kockázata, illetve sürgősségi állapotokban nem áll rendelkezésre antidotum vagy igazolt hatású eljárás az antikoaguláció semlegesítéséhez. Ez utóbbi miatt a klinikusok százszor is meggondolják, hogy a régebbi gyógyszert új orális alvadásgátlóra cseréljék-e, hiszen a K-vitamin-antagonisták esetében K-vitaminnal 12−24 órán belül lényegesen semlegesíthető az antikoaguláció, de egészen akut esetekben friss fagyasztott plazma, illetve életveszélyes vérzések eseteiben 3 vagy 4 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum is alkalmazható e célra (ez utóbbi percek alatt kifejti hatását). Az új orális alvadásgátlók egyike esetében hemodialízissel csökkenthető a gyógyszerkoncentráció, akut intracerebralis vérzés esetén azonban ez nem túl praktikus megoldás.

Mindezeken túl nem szabad megfeledkezni az új orális alvadásgátlókkal végzett kezelés magasabb költségeiről sem. A költséghatékonysággal kapcsolatos kutatások legfontosabb megállapítása, hogy a költséghatékonyság nagyban függ az adott beteg jellemzőitől és egyedi körülményeitől.

Jóllehet az új orális alvadásgátlók legalább két képviselője esetében következetesen az intracranialis vérzések ritkább előfordulásáról számoltak be, mindkettő esetében gyakrabban észleltek gasztrointesztinális vérzéseket a kezelés kapcsán, különösen az idősebb betegek csoportjában. Egyelőre nem tisztázott, hogy e vérzések mennyire specifikusak az említett szerekre.

Egyéb dilemmák

Az új szerekkel kapcsolatban további kérdésként merül fel, hogy képesek vagyunk-e azonosítani azokat a betegeket, akik a legtöbbet profitálhatnak a kezelésből. Melyek azok a jellemzők, amik e kezelési formát optimálissá teszik az adott beteg számára – akár első kezelésként, akár más szerről való váltásként? Minden indikációban átvehetik-e ezek a szerek a K-vitamin-antagonisták helyét? Az utóbbi kérdésre egyértelmű „nem” a válasz, hiszen a kutatások még nem terjedtek ki minden javallati körre, többek között a mechanikus műbillentyűvel élő betegekre sem.

A korábban K-vitamin-antagonistával kezelt, instabil INR-t mutató beteg ideális jelöltje lehet-e egy olyan kezelésnek, mely nem teszi szükségessé a gyógyszerhatás folyamatos monitorozását? Nem, amennyiben az INR ingadozása a nem megfelelő compliance következménye.

Ideális jelöltnek számít-e, a K-vitamin-antagonistával kezelt, igen stabil, szövődménymentes beteg? Mi indokolja, hogy az ennyire stabil állapotú betegeket szövődmények veszélyének tegyük ki egy gyógyszerváltással? Ideális lehet-e az új orális alvadásgátlók adása olyan esetekben, amikor nem elérhető az INR rendszeres laboratóriumi kontrollja? Talán, bár ilyen esetekben jelenleg is mód van az INR otthoni monitorozására.

Összefoglalás

Nem tagadható, hogy az új orális direkt faktorgátlók értékes farmakokinetikai jellemzőkkel bírnak a betegek és az orvosok számára. Azonban jelenleg még elég sok az ismeretlen tényező ahhoz, hogy a szakemberek az AF-ben történő első vonalbeli terápia ellen foglaljanak állást. Előbb bővebb ismereteket kell szereznünk arról, hogy többé vagy kevésbé elégtelen adherencia miként befolyásolja a kimenetelt; meg kell találnunk a megfelelő eszközt az antikoaguláns hatás meghatározására, amennyiben szükségesnek látszik; ki kell dolgoznunk az antikoaguláns hatás semlegesítésének módszerét; és azonosítanunk kell azokat a jellemzőket, melyek az adott beteget a kezelés optimális jelöltjévé teszik. A fenti aggályok miatt az új szerek nem vehetik át automatikusan a warfarin szerepét az AF kezelésében, és nem használhatók az AF-betegek első vonalbeli terápiájában.

Forrás: Ansell J. Should newer oral anticoagulants be used as first-line agents to prevent thromboembolism in patients with atrial fibrillation and risk factors for stroke or thromboembolism? New oral anticoagulants should not be used as first-line agents to prevent thromboembolism in patients with atrial fibrillation. Circulation.2012;125:165−170.