A GARFIELD regiszter első tanulságai: pitvarfibrilláló betegek antikoagulációja a mindennapi gyakorlatban

Bevezetés

A pitvarfibrilláció a leggyakoribb ritmuszavar. Tekintettel arra, hogy a kórkép gyakran tünetmentesen alakul ki és marad fenn tartósan, pontos előfordulási gyakorisága ismeretlen, de a klinikai és epidemiológiai tanulmányok, regiszterek adatai alapján feltételezhető, hogy a lakosság 1-2 százalékát érinti. Európában több mint hat millióan élnek pitvarfibrillációval, és várható, hogy az előfordulási gyakoriság növekedni fog (1-4). A pitvarfibrilláció prevalenciája az életkorral nő, 80 éves életkor felett a lakosság kb. 15 százalékában fordul elő, gyakrabban érinti a férfiakat, mint a nőket.

A pitvarfibrilláció következtében a halálozás kockázata kétszeresére nő, az általa okozott stroke nagyobb neurológiai deficitet eredményez, az életminőséget nagymértékben rontja, hosszú kórházi kezelést és rehabilitációt igényel. A mortalitás fokozódása részben a ritmuszavar következménye, illetve a ritmuszavar és a halálozás gyakoriságának fokozódását az arra hajlamosító kockázati tényezők együttesen okozzák. A közvetlen halálozást okozó hatás mellett a szívelégtelenség, a billentyűbetegségek hemodinamikája is romlik.

A pitvarfibrillációban szenvedő beteg kezelése során igyekszünk a másodlagos tényezőket kiküszöbölni. A tromboembóliás kockázat, a magas kamrai frekvencia csökkentése mellett lehetséges, hogy az egyéb kóros állapotok (hipertónia, szívelégtelenség, elhízás) gondos megismerése és kezelése is hozzájárul a terápia eredményességéhez.

A pitvarfibrilláció kockázata

A pitvarfibrilláció kialakulása szempontjából kockázatot jelent a magas életkor (65 év felett) mellett a hipertónia, a szívelégtelenség és cukorbetegség. A legerősebb kockázatfokozó tényező a korábban elszenvedett cerebrovaszkuláris esemény (stroke, TIA). Ezeket a tényezőket pontrendszerben fejezi ki a CHADS₂ score (5). A pontok száma és a stroke gyakorisága között lineáris összefüggés van; minél nagyobb a score, annál gyakoribb a stroke (1. táblázat).

1. táblázat CHADS₂ score. Kockázati tényezők és a stroke-gyakoriság közötti összefüggés 

A CHADS₂ score azért is vált népszerűvé, mert a rövidítésekből képzett score elnevezése és használata egyszerű (2. táblázat).

2. táblázat: a CHADS₂ rövidítés jelentése:

A CHADS₂ score tovább finomítható, ha a 75 év feletti életkort, a vaszkuláris megbetegedés jelenlétét és a női nemet is pontozzuk. Így alkották meg a CHA₂DS₂-VASc – score-t, amelyik érzékenyebb, de kissé komplikáltabb, mint a CHADS₂ score.

3. táblázat A CHA₂DS₂-VASc score-ban figyelembe vett kockázati tényezők 

* a csillaggal jelölt kockázati tényezők nem szerepeltek a CHADS₂ rendszerben

A pitvarfibrilláció gyakoriságát a Euro Heart Survey már 2003-2004-ben vizsgálta. Ebben 35 ország 182 kórháza vett részt, és több mint ötezer pitvarfibrillációban szenvedő pácienst vontak be a vizsgálatba. A betegek paroxizmális, perzisztens vagy első alkalommal regisztrált csoportba voltak sorolhatók. Túlnyomó többségük esetében társbetegség is kimutatható volt, és 86 százalékban fordult elő olyan kockázati tényező, amely stroke kialakulására hajlamosít. A viszonylag kis esetszám, az országonként jelentett események szóródása miatt ez a regiszter nem volt reprezentatív.

A pitvarfibrilláció kezelésében két alapvető döntést kell meghozni. Az egyik, hogy igyekszünk-e helyreállítani és fenntartani a szinusz-ritmust, a másik pedig, hogy alkalmazunk-e tartós alvadásgátló kezelést. Az első kérdésre adandó választ az adott beteg tüneteinek ismeretében a kezelőorvos dönti el. Ugyanis a szinusz-ritmus helyreállítására és fenntartására való törekvés és a gyógyszeres frekvencia-kontroll hosszú távú eredményessége a súlyos végpontok tekintetében egyenértékű (6–8).

Alvadásgátló kezelés pitvarfibrillációban

Az alvadásgátló kezelés hatékony módja a pitvarfibrilláció tromboembóliás szövődményei megelőzésének, és ezáltal a teljes halálozást is csökkenti, ahogy azt a K-vitamin-antagonisták randomizált vizsgálatai igazolták. Az alvadásgátló kezelés indikációja a klinikai jellemzőktől függ. A pitvarfibrillációs epizódok gyakorisága, kísérő tüneteinek súlyossága nincs összefüggésben a stroke kockázatával. A 2010. évi európai ajánlás legfontosabb üzenete, hogy ajánlást fogalmaz meg, mely betegeknél biztonságos az antikoaguláns kezelés mellőzése (9–11).

Az alvadásgátló kezelés célja a fenyegető stroke megelőzése. A korábbi regiszterekben és klinikai vizsgálatokban is azt tapasztaltuk, hogy a rászoruló betegek legfeljebb kétharmada kap antikoaguláns kezelést, és akik kapnak, azoknak a kezelése sem megfelelő, amennyiben nem a biztonságosnak tekinthető 2,0-3,0 közötti INR tartományban vannak a K-vitamin-antagonista kezelés révén (12).

Egy újabb, antikoagulációval foglalkozó regiszter megszervezését az is indokolta, hogy az elmúlt két évben új orális antikoaguláns gyógyszerek kerültek bevezetésre, amelyek a K-vitamin-antagonistáknál biztonságosabbak, kevesebb vérzést és lényegesen kevesebb intrakraniális vérzést okoznak, s hatékonyságuk egyenértékű vagy jobb, mint a K-vitamin-antagonistáké. A három új orális antikoaguláns a direkt trombin-gátló dabigatran (14) és a két Xa-gátló szer, a rivaroxaban (14) és az apixaban (14). Várható, hogy a fentiek miatt a közeljövőben át fog alakulni a pitvarfibrilláció kezelése és ezen belül különösen az alvadásgátló kezelés (17).

GARFIELD: Global Anticoagulation Registry in the Field

A fentiek indokolták a Garfield regiszter megszervezését. A GARFIELD rövidítés: Global Anticoagulation Registry in the Field. A regisztert a londoni Thrombosis Research Institute szervezi, Lord Kakkar vezetésével (18).

A regiszterbe olyan újonnan diagnosztizált pitvarfibrilláló betegeket választunk be, akiknél legalább egy stroke kockázati tényező is fennáll. A való életet, a különböző országok különböző területein ténylegesen alkalmazott kezelési módokat kívánjuk regisztrálni, megfigyelni. A stroke és a nagyvérköri embólia bekövetkezését és a vérzéses szövődmények előfordulásának gyakoriságát figyeljük elsősorban. Ezen belül különösen gondosan figyeljük a kezeléshez való hűséget, a megszakításokat, gyógyszerelhagyásokat, a kezelési rendszer hosszú távú változását. A Garfield regiszterbe öt év alatt összesen 50 országból kb. 1000 centrumból kb. 55.000 beteg beválasztását tervezzük. Az első évben több mint 10.000 beteg regisztrálása történt meg. A második évben a részt vevő országok kiegészültek, és Magyarország is lehetőséget kapott a részvételre. Cél az, hogy az adott országra nézve reprezentatív adatokhoz jussunk. Ezért minden országban a betegellátásban részt vevő egészségügyi ellátóhelyek minden típusától (kórházi kardiológia, kórházi belgyó­gyászat, ideggyógyászat, sürgősségi osztály, geriátria, járóbeteg-rendelés, szakambulancia stb.) kérünk betegbeválasztást. Minden résztvevő centrumtól hasonló számú – 20-30 – beteg beválasztását várjuk. Az adatok rögzítése elektronikus úton történik, és legalább 2 éven keresztül, négyhavonta ellenőrizzük a betegeket.

A Garfield regiszterbe válogatott első kohort

Az első kohortba beválasztott betegek átlagos CHADS₂ score-ja 1,9 volt csupán. A csoport ¾-ének 2-nél kevesebb kockázati tényezője volt, sőt 8,1 százalékuk esetében egyetlen  rizikófaktort sem regisztráltak. Az átlagos CHADS₂VASC₂ score 3,2 volt. Stroke-megelőzés céljából antikoaguláns kezelést a legnagyobb kockázatú betegcsoportokban is csak 59–62 százalékban alkalmaztak, és a betegek 10 százaléka semmiféle antitrombotikus kezelést sem kapott. Ugyanakkor csaknem hasonló arányban kaptak antikoaguláns kezelést (42 %) azok, akikben a CHADS₂ score 0 volt, holott ezekben a betegekben az ajánlások szerint felesleges az antikoaguláns kezelés (3-5).

Viszonylag gyakori volt a trombocita aggregáció gátló kezelés (ASA, clopidogrel) alkalmazása annak ellenére, hogy annak hatékonysága messze elmarad az antikoaguláns kezelésétől (19, 20).

A hatékony antikoaguláns kezeléstől való viszonylagos tartózkodás arra vezethető vissza, hogy a K-vitamin-antagonista kezelés beállítása és folyamatos fenntartása nem egyszerű, keskeny a terápiás ablak, sőt a hatékony, de még biztonságos adag megválasztását az étkezés és a gyógyszer-interakciók is befolyásolják. Az is problémát jelenthet, hogy a kívánt és hatékony INR-szint elérése lassú, viszont vérzés esetén néhány napos gyógyszerszünet után is még jelentős vérzéses kockázat áll fenn. Ezért a K-vitamin-antagonista kezelés gyakran okozhat vérzést, sőt nem ritkán vérzéses stroke-ot is (21). A vérzés kockázatát a HAS-BLED score fejezi ki (22).

4. táblázat A HAS-BLED vérzési kockázati pontrendszerben figyelembe vett klinikai jellemzők 

A táblázatból látható, hogy nagyrészt ugyanazok a kockázati tényezők fokozzák a vérzés kockázatát, amelyeknek a stroke fellépésénél is igazolt jelentőségük van.

A GARFIELD regiszter első betegcsoportjának első évére vonatkozó tisztítatlan adatok már rendelkezésre állnak. Csupán a betegek 57,4 százaléka kapott K-vitamin-antagonista kezelést. Mérték az antikoaguláns kezelés minőségét is – akkor tartották megfelelőnek, ha a mérések legalább 60 százalékában 2,0-3,0 között volt az INR. Ilyen értékelés mellett csupán 43 százalékban volt megfelelő a kezelés, 57 százalékban nem. Stroke-ot vagy nagyvérköri embóliát a betegek 1,3 százaléka, vérzést 0,6 százaléka szenvedett. A betegek 2,2 százaléka egy éven belül meghalt. Az antikoaguláns kezelést kapó betegek között a halálozás egy év alatt 1,7 százalék, az alvadásgátlóval nem kezeltek között 2,9 százalék volt. 

Összefoglalás

A GARFIELD regiszter első kohortjának egyéves megfigyelése alapján megállapíthatjuk a következőket:

A pitvarfibrilláció kórfolyamatának legsúlyosabb szövődménye a megnövekedett halálozás.

A stroke előfordulása és a halálozás is gyakoribb a több kockázati tényezővel bíró betegekben.

A K-vitamin-antagonista kezelés minősége nem megfelelő a betegek többségében.

A nem megfelelő K-vitamin-antagonista kezelés súlyosbítja a betegek sorsát.

Irodalom:

1. Fuster V,Rydén LE,Cannon DS,etal.ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation) [published correction appears in J Am Coll Cardiol. 2007;50:562]. J Am Coll Cardiol. 2006;48:854–906.

2. European Heart Rhythm Association, European Association for Cardio-Thoracic Surgery, Camm AJ, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010;31:2369-429.

3. Anderson JL, Halperin JL, Albert NM, Bozkurt B, Brindis RG, Curtis LH, DeMets D, Guyton RA, Hochman JS, Kovacs RJ, Ohman EM, Pressler SJ, Sellke FW, Shen W-K. Management of patients with atrial fibrillation (compilation of 2006 ACCF/AHA/ESC and 2011 ACCF/AHA/HRS guideline recommendations): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013;61: doi:10.1016/j.jacc. 2013.02.001.

4. Európai ajánlás a pitvarfibrilláció kezelésére ESC Sl. 2010 Card. Hung. 2011;41:H1-H60.

5. Olesen JB, Lip GY, Hansen ML, et al. Validation of risk stratification schemes for predicting stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort study. BMJ 2011;342:d124,

6. AFFIRM Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2002; 347: 1825–1833.

7. Van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA, et al. A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl J Med 2002; 347: 1834–1840.

8. Carlsson J, Miketic S, Windeler J, et al, and the STAF Investigators. Randomized trial of rate-control versus rhythm-control in persistent atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1690–1696. 

9. Hughes M, Lip GY. Stroke and thromboembolism in atrial fibrillation: a systematic review of stroke risk factors, risk stratification schema and cost effectiveness data. Thromb Haemost 2008; 99: 295–304.

10. Stroke in AF working group. Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a systematic review. Neurology 2007; 69: 546–554.,

11. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Chest 2010; 137: 263–272.

12. Nieuwlaat R, Capucci A, Lip GY, et al. Antithrombotic treatment in real-life atrial fibrillation patients:a report from theEuro HeartSurvey on Atrial Fibrillation. Eur Heart J 2006;27:3018-26.).

13. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.),

14. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al.: Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-91.

16. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ et al.: Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92

17. Keltai M., Keltai K.: Antikoaguláns kezelés pitvarfibrillációban. Cardiol. Hung., 2011, 41, 12-21.

18. Kakkar, A K., Mueller I,  Bassand J-P., Fitzmaurice, D.A,  Goldhaber S.Z.,  Goto S.,  Haas S., Hacke W., Lip G.H., Mantovani L.G., Verheugt F.W.H, Jamal W., Misselwitz W.,  Rushton-Smith S., Turpie A.G.G.: International longitudinal registry of patients with atrial fibrillation at risk of stroke: Global Anticoagulant Registry in the FIELD (GARFIELD.

19. Aguilar MI, Hart R, Pearce LA. Oral anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no history of stroke or transient ischemic attacks. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD006186.

20. ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators, Connolly S, Pogue J, et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1903-12.

21. Waldo AL, Becker RC, Tapson VF, et al. Hospitalized patients with atrial fibrillation and a high risk of stroke are not being provided with adequate anticoagulation. J Am Coll Cardiol 2005;46:1729-36.

22. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess one-year risk of major bleeding in atrial fibrillation patients: The Euro Heart Survey. Chest 2010;138:1093-100.

A KVÍZKÉRDÉSEK MEGVÁLASZOLÁSÁHOZ KATTINTSON IDE!