A plazma teljes homociszteinszintje: a szív- és érrendszeri betegségek oka vagy indikátora?
A homocisztein egy kéntartalmú aminosav, mely az étrenddel bejutó metionin lebomlása során keletkezik.
A homocisztein metabolizmusa két irányba mehet: 1) metioninná remetilálódik − ez folátfüggő folyamat, mely B12- és B2-vitamint igényel kofaktorként vagy 2) transz-szulfuráció révén ciszteinné alakul – melyhez cisztation béta-szintáz szükséges, ez pedig B6-vitamint igényel kofaktorként. Korábban a vizelet emelkedett homocisteinszintjét (homocystinuria) thromboembóliával és érelmeszesedéssel hozták összefüggésbe olyan gyermekeknél, akiknél a homociszteinmetabolizmus veleszületett defektusa áll fenn. Ez vezette arra a következtetésre a kutatókat, hogy a homocisztein elősegíti a vaszkuláris és trombotikus események előfordulását. Homocystinuriában egyértelműnek látszik, hogy a plazmában megemelkedett teljes homocisztein- (tHcy, total homocysteine) koncentráció (˃200 mikromól/l) közvetlen szerepet játszik a vaszkuláris és trombotikus események létrejöttében. Az átlagos populációban a tHcy-szint jóval alacsonyabb (feltételezi, hogy a plazma emelkedett tHcy-szintje oki szerepet játszik a betegség kialakulásában, illetve ebből következően a tHcy-szint csökkenése mérsékli a CVD kockázatát.
A homocisztein és a kardiovaszkuláris betegségek kapcsolatára vonatkozó bizonyítékok
A korai retrospektív és keresztmetszeti vizsgálatok szoros összefüggést jeleztek a plazmában mérhető tHcy-koncentráció és a szív- és érrendszeri események között, ami ellentmond az újabb hosszú távú prospektív kutatások tapasztalatainak. Csak azokban a prospektív vizsgálatokban találtak meggyőző korrelációt a plazma-tHcy és a CVD-kockázat között, ahol a résztvevőknél egyébként is nagy CVD-kockázat állt fenn, idősebbek voltak, illetve az utánkövetés csak rövid időszakot ölelt fel. Felvetődött ugyanakkor, hogy a prospektív vizsgálatokban megmutatkozó kockázatcsökkenés talán a kezelés, illetve az életmód vagy az étrend megváltozásának a következménye volt az utánkövetési idő alatt, melynek következtében előfordulhat, hogy a valódi összefüggést alul- vagy túlértékelték. Ennek fényében a hosszú távú prospektív vizsgálatok eredményei azt látszanak igazolni, hogy az emelkedett plazma-tHcy-koncentráció csak rövid távon növeli a kockázatot olyan személyeknél, ahol a CVD-rizikó egyébként is nagy, illetve a háttérben meghúzódó keringési betegség indikátora lehet. Ugyanakkor továbbra is nyitott a kérdés, hogy a homocisztein önmagában felelős lehet-e a CVD-vel kapcsolatban megfigyelt összefüggésekért.
A homociszteinszint csökkentésének hatása a CVD kimenetelére
Több kutatás is igazolta a folsav és más B-vitaminok tHcy-csökkentő hatását: egy vizsgálat szerint napi 0,8 mg folsav adásával volt elérhető a maximális csökkenés, míg 0,2 mg-os napi dózis 60 százalékos, 0,4 mg pedig 90 százalékos csökkenést eredményezett. Az utóbbi 5 évben nyilvánosságra került nagy prospektív vizsgálatok közé tartozik a Norwegian Vitamin vizsgálat (n = 3749), a Heart Outcomes Prevention Evaluation 2 vizsgálat (n = 5522) és a Vitamin Intervention for Stroke Prevention vizsgálat (n = 3680). Ezek egybehangzóan a plazma-tHcy szignifikáns csökkenését jelezték, ugyanakkor az összegzett végpont (myocardialis infarktus, stroke, illetve CVD okozta hirtelen halál) előfordulása nem csökkent.
A hyperhomocysteinaemia feltételezett kórélettani mechanizmusainak feltárását célzó vizsgálatokhoz az a megfigyelés vezetett el, miszerint a plazma emelkedett tHcy-koncentrációja a CVD és vénás tromboembólia fokozott kockázatával társul. Különös érdeklődést keltett az endotél-diszfunkció megítélése, mivel ez kulcsszerepet játszik a CVD folyamatának elindításában. Emberek esetében az endotélfunkció elemzésének nem invazív módszere az ultrahangvizsgálat. Nagy dózisú (napi 5−10 mg) folsav adásával visszafordítható a CVD-betegeknél fennálló endotél-diszfunkció. A megfigyelt javulás feltehetőleg a plazma tHcy-koncentrációjának csökkenésére vezethető vissza. Több vizsgálat is azt jelezte azonban, hogy a plazma tHcy-szintjének csökkenése nem korrelál az endotélfunkció javulásával. Egy nemrégiben elvégzett metaanalízis szerint a folsav dózisfüggő módon javítja az endothelium működési zavarát: a nagyobb dózisok kifejezettebb javulást eredményeznek. Ki kell emelni, hogy a nagy intervenciós vizsgálatok időpontjában ismert volt, hogy a nagy dózisú folsav közvetlenül is kedvező hatást gyakorolhat az érrendszerre, függetlenül a homociszteinszint csökkenésétől. Az ezzel kapcsolatos kutatások többségében közepes dózisban (0,2−2,5 mg/nap) alkalmazták a folsavat. Az endotélfunkciót elemző vizsgálatok extrapolációja ily módon azt vetíti előre, hogy a „kisebb” dózisokat alkalmazó intervenciós vizsgálatokban a tHcy-csökkenés ellenére sem javul az érrendszeri kimenetel, miközben nagyobb dózisok alkalmazásakor a folsav direkt hatása következtében javulhat a kimenetel. Az eddigi adatok tisztázása érdekében hosszabb időtartamú, több résztvevő bevonásával lefolytatott vizsgálatok szükségesek, melyekben megfelelő adagban alkalmazzák a folsavat és az összes vaszkuláris eseményt dokumentálják.
A homocisztein mint a gyulladás indikátora
A plazma emelkedett tHcy-koncentrációja és a CVD előfordulása között megfigyelt összefüggés másik lehetséges magyarázata lehet, ha egy másik, eddig még közelebbről meg nem határozott zavaró oki tényező húzódik meg a háttérben. Az újabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a plazma-tHcy emelkedése a neopterin és a C-reakítv protein szintjének emelkedésével társul – e két faktor mindegyikét kapcsolatba hozták a CVD előfordulásával. Ez azt jelzi, hogy a plazma-tHcy összefüggésben állhat a gyulladásos folyamatokkal és az immunrendszer aktiválódásával. A plazma emelkedett tHcy-koncentrációja valóban egy sor gyulladásos betegséggel és immunaktivációs folyamattal korrelál, mint amilyen például a psoriasis, a szisztémás lupus erythematosus, a rheumatoid arthritis, bizonyos rosszindulatú daganatok és a dementia. Ezen túlmenően vannak arra utaló bizonyítékok, hogy myocardialis infarktust és stroke-ot követően homocisztein szabadul fel a károsodott vaszkuláris szövetekből. Az érkárosodás kijavításában szerepet játszó folyamatok nyomán fokozódik a DNS, RNS és proteinek metilációja iránti igény, a folyamat végtermékeként pedig homocisztein keletkezik. Alapvetően fontos, hogy a folátok optimális koncentrációban legyenek jelen, mivel ezek nélkül nem mehet végbe a DNS puringyűrűjének bioszintézise és a metilcsoportok képződése. Az is igazoltnak látszik, hogy az immunaktiváció kapcsán létrejövő oxidatív stressz a folátok oxidációjához vezethet, ami normális étrendi folátbevitel mellett is hiányállapotot eredményezhet. Ennél fogva a hyperhomocysteinaemia származhat gyulladásból, a folátok oxidatív lebontásából, illetve a szöveti javító folyamatok végtermékeként. Mindezek alapján a plazma-tHcy a gyulladásos folyamatok, köztük az atherosclerosis indikátorának tekinthető. Ennek ellenére a CVD-betegek rutin tesztelése jelenleg nem javasolható az általános populációban. Fiatal (még nem tisztázott a kisfokú (tHcy-emelkedés klinikai jelentősége, és számításba kell venni a mérési értékeket befolyásoló számos hatást is (pl. genetikai polimorfizmus, étrendi B-vitamin-bevitel, élettani és életmódbeli faktorok, életkor és nem, különféle kórképek és gyógyszerek.
Következtetések
Arra a kérdésre, hogy a plazma-tHcy elindítója vagy pusztán indikátora-e a CVD-nek, azt mondhatjuk, hogy a plazma tHcy-koncentrációjának kisfokú emelkedése nem oka, csak jelzője a CVD kórfolyamatának. Ugyanakkor lényeges, hogy ne spóroljuk el a folsavat a kezelésből, mivel lehetséges, hogy a nagy dózisú folsav a homociszteincsökkentéstől független mechanizmuson keresztül fejti ki kedvező hatását a kardiovaszkuláris kimenetelre.
