A tumor által expresszált alvadási faktorok hatása a daganat-progresszióra, és a vénás thrombosis kockázatára

Már a 19. században leírták az összefüggést a daganatos megbetegedések, és a fokozott véralvadás között, nevezetesen, hogy aktív rosszindulatú megbetegedés esetén gyakoribbak a vénás thromboemboliás (VTE) szövődmények. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében már szerepelt VTE, még magasabb a daganatos betegséghez társuló thrombosis kockázata. A daganatos betegségben nem szenvedő populációhoz képest magasabb thromboembóliás kockázatot számos tumor (glioblastoma, a pancreagyomor, tüdő, vastagbél) esetén megfigyelték. A VTE a második leggyakoribb halálok ezekben a betegekben a metasztázisok után. Azoknak a betegeknek a túlélése, akiknél a malignus megbetegedés VTE-vel társul a diagnózist követő első évben, mindössze egyharmada azon betegekének, akiknél VTE szövődmény nem fordult elő.

A VTE-n átesett rákos betegek rosszabb prognózisa több tényezővel is magyarázható. Ezekben a betegekben gyakran magasabb a celluláris és a keringő alvadási faktorok szintje, ami növelheti a fatális VTE események kockázatát. Ugyanakkor egyes alvadási faktorok (teljes hosszúságú szöveti faktor, flTF; alternatív splicing szöveti faktor, asTF; VII-es faktor, FVII; trombin) emelkedett szintjéről kimutatták, hogy befolyással bírnak olyan, a tumorok progressziója szempontjából fontos folyamatokra, mint az angiogenezis, metasztázisok keletkezése, vagy az immunmodulatio.

Szöveti faktor (TF), és TF-dependens jelátvitel

A TF egy transzmembrán glikoprotein, amely a subendotheliális sejteken expresszálódik. Jelenleg széles körben elfogadott nézet, hogy a TF képezi a kapcsot a véralvadás, és a malignus daganatok között. A TF túlzott expressziója malignus megbetegedésben rossz túléléssel társul.

A TF túlzott expressziója rendszerint azoknál a tumoroknál figyelhető meg, amelyek egyes onkogének (KRAS, c-Met), vagy tumor szupresszor gének (p53, PTEN) specifikus mutációját hordozzák.

A TF hiperexpressziója a tumorszövet-mintákban növeli a VTE kockázatát számos tumor esetén (tüdőrák, nyaki laphámrák, hasnyálmirigy rák).  A véralvadásban játszott szerepén túl a TF aktivált VII-es faktorral képzett komplexe - a proteáz-aktivált receptor-2 (PAR-2) közvetítésével - elősegíti az intracelluláris jelátvitelt. Szoros összefüggést mutattak ki a PAR receptorok túlzott expressziója, valamint a tumorsejtek agresszív viselkedése között.

A primer tumor növekedésének elősegítésén túl, a TF kritikus szerepet játszik a metasztázisok kialakulásában is, amit számos tumor esetén (hasnyálmirigy-, emlő-, tüdő-, nyelőcsőrák, melanoma) igazoltak. Míg a TF-dependens tumornövekedés a PAR-2 aktiválódástól függ, addig a TF-dependens távoli metasztázisok kialakulása a trombin keletkezésével mutat összefüggést.

Ectopiás VII-es faktor (FVII)

Úgy tűnik, hogy a TF+aktivált FVII komplex kulcsszerepet játszik az olyan pro-onkogén mechanizmusokban, mint az angiogenezis, sejt-túlélés, migráció, és invázió. A FVII ectopiás expresszióját figyelték meg hepatocelluláris carcinoma sejtekben, hólyagrák-, petefészek rák, és gégerák-szövetekben. Az ectopiás FVII-ről azt is kimutatták, hogy a metasztázisok kialakulását, és a tumoros beszűrődés fokozódását indukálja petefészek-, colorectalis-, valamint emlőrák esetén, bár ennek a pontos mechanizmusa még nem tisztázott.

Alternatív splicing szöveti faktor (asTF)

Az alternatív splicing szöveti faktor (asTF) a TF 2003-ban felfedezett izoformája. Néhány rák (emlő, colorectális, glioblastoma, melanoma, gyomor, valamint laphámsejt rákvonalak) esetén az asTF fokozott expresszióját írták le. Ugyanakkor az asTF expressziót mutató sejtvonalak esetén a tumor progresszióját és az angiogenezis integrin-dependens fokozódását figyelték meg.

Bár a tumor asTF szekréciója befolyásolhatja a thrombosis kialakulását a daganatos  betegeknél, ez a kérdés még szakmai vita tárgyát képezi.

X-es faktor (FX)

Az FX szerepe a tumor progresszióban még nem világos. Ugyanakkor egyre több evidencia van az FX szerepére vonatkozóan a tumorhoz társuló thrombosisban. Egyes vizsgálatokban kimutatták az FX jelenlétét vastagbél-, gyomor-, emlő-, és nem-kissejtes tüdőrák sejtekben. Továbbá, immun-hisztokémiával az FXa gyakran kimutatható volt kissejtes tüdőrák, vesesejtes rák, és melanoma szövetmintákban. Más vizsgálatok azt is kimutatták, hogy az FXa-nak szerepe van a sejtmigrációban, és túlélésben.

Trombin

A trombin a véralvadás egyik kulcsszereplője. Mindazonáltal, a különböző sejtekkel kölcsönhatásba kerülve a sejtfolyamatok széles spektrumát befolyásolja, köztük a proliferációt, angiogenezist, gyulladást, embrionális fejlődést, valamint tumorok esetén a progressziót, a növekedést, az inváziót, és a metasztázisok képződését.

A tumorsejtek aktiválhatják a trombint közvetlenül, pro-coaguláns faktorok termelésével, vagy közvetve, citokinek, gyulladásos proteinek, proteázok, valamint TF+ MP-k termelésével.

A trombin aktiválja a vérlemezkéket, a fibrinképződést, a PAR-1 jelátvitelt, és az extracellularis matrix (ECM) degradatióját. Ezek a folyamatok jelentős szerepet játszanak az angiogenezisben, ezáltal feltételezhető, hogy maga a trombin is kulcsszerepet játszik a tumorbiológia fontos folyamatában, az angiogenezisben.

Összefoglalásképpen elmondható, hogy egyre több adat támasztja alá, miszerint a malignus megbetegedésben szenvedő  betegekben, az ectopiásan expresszált alvadási faktorok nemcsak a thrombosis kockázatát fokozzák, de befolyásolják a tumor progresszióját is. Az alvadási faktoroknak a malignus folyamatok progressziójában játszott szerepének  jobb megértéséhez azonban még további kutatások szükségesek

(Forrás: Ünlü B, Versteeg HH Effects of tumor-expressed coagulation factors on cancer progression and venous thrombosis: is there a key factor? Thrombosis Research 133 S2 [2014] S76–S84)