A szepszis mint időfaktoros betegség

A ma elfogadott definíció szerint a szepszis infekcióra adott szisztémás szervezeti válaszreakció.

A baktériuminvázió először lokalizált választ vált ki: a természetes immunitás első vonalbeli elemei felismerik a patogéneket és különböző szignálmolekulák, proinflammatorikus citokinek (TNF-alfa, interleukin-6, -10) termelését indukálva megindítják azt az igen bonyolult védekező folyamatot, amelynek részeként granulocyták, macrophagok vándorolnak az infekció helyére, akutfázis-proteinek és ellenanyagok termelődnek, fokozott érpermeabilitás következtében folyadék áramlik ki az érpályából, aktiválódnak a lymphocyták.

Amennyiben a folyamat progrediál a patogén virulenciája vagy az eleve károsult immunvédekezés, illetve a nem megfelelően gyors orvosi beavatkozás következtében, szisztémás, a szervezet összességét magába foglaló válaszreakció alakul ki, ami már a szervezet saját sejtjeire is káros lehet. A szervezeti sejtek károsodása igen összetett mechanizmusok eredményeként végül is oxigéndeficittel jellemezhető, amely a különböző szervek funkciózavarához vezet, és többszervi elégtelenség (MODS) alakul ki. A kezdeti proinflammatorikus citokintermelődés kompenzálására gyakorlatilag egy időben megindul az antiinflammatorikus citokinek termelése: ha a két rendszer egyensúlyba kerül, sejtregenerálódás és gyógyulás következik, ha nem, a folyamat szeptikus sokkba torkollik, a kezdeti pozitív irányú immunválaszt immunszuppresszió váltja fel.

A röviden összefoglalt folyamat elsősorban a Gram-negatív baktériumok okozta infekciókban jellemző, patomechanizmusában ettől jelentősen különbözik a Gram-pozitívok okozta toxikus sokk szindróma vagy a meningococcusszepszis, illetve ugyancsak eltérőek a vírusok okozta kórképek. Összességében elfogadható azonban az a megállapítás, hogy a szepszis infekcióra adott, generalizált diszregulációs zavar.

A szepszis mint folyamat

A szepszis tehát folyamat, amelynek kezdetén az adott beteg esetében nem mondható meg, hogy progrediál vagy kontrollálható lesz. Természetesen a statisztikákból ismerjük azokat a rizikófaktorokat, amelyek a kedvezőtlen kimenetel felé hatnak – idős életkor, jelentősen előrehaladott infekció, súlyos alapbetegségek, elkésett kezelés, az infekciós fókusz eliminálásának hiánya –, de nincs egyetlen olyan klinikai vagy laboratóriumi paraméter sem, amely előre jelezné, hogy mi történik a beteggel.

A szepszis progressziójához különböző és egyre emelkedő halálozási ráták tartoznak. Az első szakaszban ez 10% alatt van, a sokszervi elégtelenség kialakulásakor – függően az érintett szervek számától – 20–40%. A szepszis legsúlyosabb, végső stádiuma a szeptikus sokk, amelyet volumenpótlással már nem rendezhető, tehát presszorterápiát igénylő hipotenzió jellemez. A kialakult szeptikus sokk halálozása 40–70%, függően a kórokozótól, az infekciós fókusz eliminálhatóságától, az alapbetegségektől. Hangsúlyozni kell azonban, hogy a kialakult szeptikus sokk halálozása az elmúlt 60 évben alig csökkent, hisz nincs egyetlen, a szepszis patomechnizmusát kedvezően befolyásoló terápiás eljárás vagy gyógyszer sem. Éppen ezért a szepszis kezelésében elért eredmények elsősorban a korai felismerésnek, a korai adekvát terápia bevezetésének tudható be, amivel csökkenteni lehet a szeptikus sokkig eljutó betegek arányát.

A kódolt szepszisek teljes száma az OEP adatai szerint Magyarországon 200–400/100 000 lakos (1). A szepszis leggyakoribb és legfontosabb oka a pneumonia, ami a külföldi statisztikák szerint hozzávetőlegesen 50%-ban felelős a kórképért, erre vonatkozó hazai adat nincs. Ezt követik az intraabdominalis infekciók, bőr- és lágyrészfertőzések, illetve véráram-infekciók. Különösen magas halálozással járnak a staphylococcusok és a multirezisztens Gram-negatívok okozta fertőzések, illetve az újabban jelentősen növekvő candidainfekciók okozta szepszisek.

A diagnosztika időfaktora          

Tapasztalat szerint a szepszis kezelése kapcsán az egyik leggyakoribb probléma az elkésett diagnózis. A szepszisnek nincsenek patognomikus klinikai vagy laboratóriumi jelei, a diagnózis az infekció megállapítása mellett a fokozatosan fellépő szervi károsodások detektálásán alapszik. Megjegyzendő, hogy a hemokultúra pozitivitása nem kritériuma a szepszisnek, egyrészt mert a legsúlyosabb infekciókban sem magasabb a pozitivitás aránya 30–40%-nál, másrészt a hemokultúra az infekciót keltő kórokozót mutatja ki, a szepszis pedig szervezeti válaszreakció. A szervezeti válaszreakció első jelei, mint a láz, tachycardia, tachypnoe, leukocytosis nem elég specifikusak, és enyhe infekciókban is megtalálhatók, és bár felhívják a figyelmet, nem tájékoztatnak a szituáció súlyosságáról. Ehhez a szervek működésének állapotáról kell informálódni a jól ismert, egyszerű laboratóriumi vizsgálatokkal: a vérképben a thrombocytaszám csökkenése, romló máj-, vesefunkció, emelkedett szérumlaktátszint, romló tudatállapot, ARDS, romló keringési állapot súlyos szepszisre utalnak. Ezek detektálása mellett fontos segítség a gyulladásos biomarkerek, így a CRP és különösen a prokalcitoninszint meghatározása. A laboratóriumi vizsgálatokat rendszeresen kontrollálni kell, hisz dinamikusan alakuló folyamatról van szó, amelyről egy érték alapján nem kaphatunk reális képet. Fontos hangsúlyozni, hogy a beteg általános állapota, „klinikuma” és a szepszis sokszor alattomos és csak laboratóriumi vizsgálatokkal követhető progressziója nem párhuzamosan fut. A szepszis diagnosztikájának kulcskérdése, hogy gondoljunk a lehetőségére, még akkor is, ha a beteg látszólag jól van.

A kezelés időfaktora

A súlyos infekció, illetve az általa kiváltott szepszis időfaktoros betegség. Meghatározó a szervezeti homeosztázis gyors helyreállítása és a fókusz időben elkezdett eradikációja, amely értelemszerűen antibiotikum-kezelést vagy sebészi intervenciót, plusz antibiotikum-kezelést jelent. A súlyos állapotban kórházba érkező betegek kezelését már a sürgősségi osztályon el kell kezdeni a nemzetközileg kidolgozott irányelvek szerint. A mikrobiológiai minták levétele után ugyancsak el kell kezdeni az antibiotikum-kezelést is.

Az elmúlt két évtizedben számos klinikai vizsgálat eredménye alapján a következő, ma már nem vitatható megállapítások születtek:

-         Az antibiotikum-kezelés bevezetésének késése 1–3 órán túl rohamosan növeli a halálozás valószínűségét.

-         Hatástalan kezdeti antibiotikum-kezelés mellett a halálozás valószínűsége 20–30%-kal nő.

-         A kezdeti hatástalan terápia későbbi korrekciója nem javítja a beteg életkilátásait.

Nemzetközi irányelvek

A fent leírt elveket a szepszis kezelésével foglalkozó nemzetközi irányelvek (2) az antimikrobás kezelést illetően a következőképpen foglalják össze.

Diagnózis

– Mintavétel szükséges tenyésztésre az antibiotikum-terápia megkezdése előtt, a klinikai szituációnak megfelelően úgy, hogy az lehetőleg ne késleltesse jelentősen (>45 perc) az antimikrobás kezelés megkezdését (1C).

– Legalább két vérmintát kell venni tenyésztésre (aerob és anaerob) az antimikrobás terápia megkezdése előtt, úgy, hogy legalább egy minta legyen intravascularis kanülből, kivéve, ha az 48 órán belül került behelyezésre (1C).

– Azonnal el kell végezni a megfelelő képalkotó vizsgálatokat a potenciális forrásnak megfelelően.

Antimikrobás kezelés

– A hatékony intravénás antimikrobiális kezelést súlyos szepszis (1C), illetve szeptikus sokk (1B) esetén a felismeréstől számított 1 órán belül el kell kezdeni.

– Széles spektrumú antibiotikumot kell választani: egy vagy több antibiotikumot, amelyek valószínűleg hatékonyak a kórokozó batériumok/gombák ellen, és adekvát koncentrációban jutnak el a feltehető fókuszba (1B).

– Az antimikrobás kezelést naponta újra kell értékelni különös tekintettel az esetleges deeszkalációra (1B).

– Kombinált empirikus terápia javasolt neutropeniás betegek súlyos szepszisében (2B) és azoknál a betegeknél, akiknél nehezen kezelhető multirezisztens kórokozók, mint P. aeruginosa vagy Acinetobacter spp. jönnek szóba (2B).

A fókusz eliminálása

– Ha az infekció góca olyan anatómiai elhelyezkedésű és jellegű, hogy sebészi intervenció szóba jön, a diagnózist minél előbb meg kell erősíteni vagy kizárni, és az intervenciónak lehetőleg 12 órán belül meg kell történnie (1C).

– Ha a beavatkozást súlyos szeptikus betegen kell végrehajtani, a legkisebb megterheléssel járó módszert kell választani (pl. percutan drenázs feltárás helyett, abscessusban).

Tudomásul kell tehát vennünk, hogy a szepszis időfaktoros megbetegedés, a késői és/vagy inadekvát kezelés jelentősen fokozza a halálozás valószínűségét. Mindezekből nyilvánvaló, hogy a súlyos infekcióban szenvedő beteget elsőnek ellátó orvos (osztály) tevékenysége és a kezdő terápia minősége jelentősen felértékelődik.

Irodalom:

1.      Ludwig E, Jorgensen L, Gray S, Munson S, Chou K, Gutterman EM. Pneumococcus, illetve bármely kórokú pneumonia, meningitis és septicaemia miatti hospitalizáció és halálozás Magyarországon – egy retrospektív értékelés eredménye (2006–2011). Orv Hetilap 2014;155:1426–36.

2. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Med 2013;39(2):165–228.