A kombinációk adnak új esélyt a vírusok ellen

Elena Bekerman és Shirit Einav, a Stanford University School of Medicine infektológus és mikrobiológus szakemberei összefoglalójukban (Combating emerging viral threats) megállapítják: többféle megközelítés kombinálása révén érhetünk el sikereket az egymás után jelentkező újabb és régi fajta vírusok ellen. A kombinációkban szerepet fognak kapni az újonnan felfedezendő széles spektrumú antivirális szerek, a vírus által megtámadott gazdaszervezet víruselőállító folyamatainak gátlása céljából kifejlesztett terápiák, továbbá fontos stratégia lesz a már egyéb célból befogadott szerek új, antivirális célú felhasználása.

Direkt ható antivirális szerek

Habár többszáz olyan vírust ismerünk, amelyek emberi betegséget okoznak, kevesebb, mint tíz ellen rendelkezünk befogadott antivirális terápiával; a legtöbb befogadott készítmény virális enzimeket vesz célba, leggyakrabban proteázokat és polimerázokat, írja cikkében Elena Bekerman és Shirit Einav. A már létező direkt hatásmechanizmusú antivirális szerek (direct acting antiviral/DAA) hatékonyak a HIV és a HCV (hepatitis C vírus) ellen, azonban szűk hatásspektrumuk miatt az ilyen speciális szerek kifejlesztése – egy-egy vírusfajta speciális célbavétele - igen drága és hosszadalmas. A direkt ható antivirális szerek fejlesztésének útjában áll az is, hogy az új vírusok megjelenése nem megjósolható, kevésbé direkt hatásmechanizmusú szerek pedig azonnal bevethetők lennének ellenük, továbbá a direkt ható szerek monoterápiában való alkalmazásakor igen gyorsan megjelenik a rezisztencia.

Széles spektrumú antivirális szerek

A széles spektrumú antivirális szerek kifejlesztésének lehetősége az 1970-es években, a virális DNS/RNS szintézisét gátló ribavirin felfedezésével jelent meg, azonban a preklinikai stádiumban számos vírus ellen hatékony ribavirin a későbbiekben a klinikai vizsgálatokban kevéssé hatékonynak bizonyult. Napjainkban ígéretesebb, új generációs nukleotid- és nukleozid-analógokat fejlesztenek, így pl. a szintetikus adenozin-analóg BCX4430 több mint 20 féle RNS-vírus replikációját gátolja, in vitro és állatmodellekben egyaránt hatékony koronavírusok és flavivírusok ellen. Egy másik nukleozid-analóg, a T-705/favipiravir esetében már humán klinikai vizsgálatok is folynak influenza és ebola vírus ellen. A herpesz- és papillomavírusok ellen egy nukleotid-analóg lipidkonjugátumát (CMX001, brincidofovir) vizsgálják, immár fázis3-as stádiumban.

Mindazonáltal, mivel a vírusok örökítőanyaguk szekvenciájában és struktúrájukban igen különbözőek, a széles spektrumú antivirális szerek közül eddig csak ez a molekulacsoport, a nukleozid-analógok mutattak fel eredményeket a klinikumban.

A gazdaszervezet vírus-előállító folyamatainak gátlása

Egy másik széles spektrumú megközelítés a vírus által megtámadott gazdaszervezet vírus-előállító folyamatainak gátlása, aminek során a rezisztencia is nehezebben alakul ki, mint a szűk spektrumú, direkt ható szerek alkalmazásakor. Ezen megközelítési mód klinikailag legelőrehaladottabb stádiumban lévő reprezentánsa a cyclophilin A gátló DEB025 (alisporivir) és SCY-635. A szerek többféle hatásmechanizmus révén hatnak, így pl. akadályozzák a proteinek működőképes térszerkezetének kialakulását vagy serkentik a veleszületett immunrendszer működését. Az RNS és DNS vírusok széles csoportjaira hatnak (HCV, dengue vírus, HIV, influenza, SARS-CoV) in vitro és állatkísérletekben, továbbá HCV elleni terápiaként 2-es és 3-as stádiumú klinikai vizsgálatokban vesznek részt.

Egy másik gazda-fehérje, ami széles spektrumú antivirális célpont lehet, az endoplazmatikus retikulum α-glükozidáz enzimje, mivel számos fehérjeburokkal rendelkező vírus a gazdaszervezet glükozidázát veszi igénybe a fehérjeburok glükoproteinjeinek a felépítéséhez. Az iminocukrok, pl. a celgosivir az α-glükozidázok kompetitív szubsztrátjai; bár a celgosivir klinikai vizsgálatokban eddig nem bizonyult működőképesnek, az iminocukrok in vitro és állatmodellekben számos különféle vírus ellen hatékonyak.

Az egyéb célból befogadott szerek új, antivirális célú felhasználása

A legköltséghatékonyabb módszer a már egyéb célból befogadott szerek új, antivirális célú felhasználása. Ilyen módszerrel célba vehető pl. a gazdaszervezet sejtjeiben a virális transzport szabályozása: az ebben közreműködő cyclin G asszociált kináz (GAK) és az AP2 asszociált proteinkináz (AAK1) gátlói – a rákellenes terápiában befogadott erlo-tinib és sunitinib– in vitro kísérletekben hatékonyak a HCV, számos flavivírus, az ebola és a HIV ellen. Egyéb kinázgátló tumorellenes szerek – dasatinib, imatinib, nilotinib  – is széles antivirális aktivitást mutatnak.

Az új célú felhasználás további példája lehet egy parazitás diarrhea elleni szer (nitazoxanide), ami többféle respiratorikus vírus ellen hatékony, és klinikai vizsgálatok szerint csökkenti az influenza tüneteinek időtartamát, továbbá a maláriaellenes chloroquine, valamint a koleszterincsökkentő szerek.

Természetesen ennek a megközelítésnek is vannak hátrányai, hangsúlyozza Bekerman és Einav: a sejt proteinjei egy komplex hálózat részét alkotják, aminek működéséről még csak kevés tudásunk van, és egy-egy tagjának gátlása következtében komplex toxicitások alakulhatnak ki. Azonban bíztató, hogy a tumorellenes terápiában szükséges hosszú kezelési idő (hónapok, évek) helyett antivirális felhasználás esetén csak az akut időszakban kellene ezeket a szereket használni, ami mérsékli toxicitásukat.

A legkifizetődőbb antivirális stratégia tehát a közeljövőben a többféle megközelítés kombinálása lesz, szögezi le a Science-cikk: a széles spektrumú antivirális szerek, a vírus által megtámadott gazdaszervezet víruselőállító folyamatainak gátlása céljából kifejlesztett terápiák, valamint a már egyéb célból befogadott szerek új, antivirális célú felhasználása együttesen vezethet el a célhoz, a régi és új vírusok által kiváltott fertőzések hatékony kezeléséhez.