A hepatitis B-vírus fertőzés korszerű kezelése

Epidemiológia

A krónikus hepatitis B-vírus (HBV) fertőzés igen jelentős, globális közegészségügyi probléma, világszerte kb. 400 millióra tehető a fertőzöttek száma, többségük a Távol-Keleten és Afrikában található. Amerikában és Európa legtöbb országában 0,5–2 százalék közötti a HBV-fertőzés prevalenciája. Magyarországon a HbsAg-pozitivitás előfordulása 0,5–0,7 százalékra tehető. A HBV-fertőzés kapcsán gondolnunk kell a hepatitis D (delta) vírus- (HDV) fertőzés lehetőségére is. A HDV-fertőzés az esetek jelentős részében súlyos májkárosodást okoz, illetve a már fennálló májkárosodás gyors progressziójához vezet. HBV-pozitív esetekben a HDV-fertőzés igazolása vagy kizárása elengedhetetlen, ennek alapvető terápiás és prognosztikus következményei miatt.

Kórlefolyás

Az akut HBV-fertőzés felnőttek esetében több mint 95 százalékban 6 hónap alatt meggyógyul, krónikus fertőzés csak kevesebb mint 5 százalékban alakul ki. A perinatális fertőzés csaknem minden esetben krónikussá válik.

A krónikus HBV-fertőzés négy fázisra osztható: az immuntolerancia, az immunclearence (aktív immunfázis), az inaktív fertőzés és a reaktiváció fázisára.

Az immuntolerancia fázisát HBe-pozitivitás és magas (általában jóval 20 000 IU/ml feletti) HBV-DNS-szint és normális GPT-szint jellemzi, a májszövetben gyulladás, fibrosis nincs vagy csak minimális. Néhány év (perinatális fertőződésnél esetenként kb. 1-2 évtized) után a HBV ellen immunreakció lép fel (immunclearence). Ezt a fázist tartósan vagy fluktuálóan emelkedett GPT-szint, továbbra is magas (~20 000 IU/ml) HBV-DNS-szint, hisztológiailag aktív gyulladás és fibrosis jellemzi (HBe-pozitív CHB). E fázisban jellemzően e antigén szerokonverzió (HBe eltűnése, anti-HBe megjelenése) következik be.

Ezt követően az esetek döntő többségében a fertőzés inaktív fázisba kerül, amelyet fiziológiás GPT-érték, alacsony (2000 IU/ml, a májszövetben aktív gyulladás, a fibrosis progressziója). A klinikai kép HBe-negatív krónikus B hepatitis (CHB)-nek felel meg. Emiatt szükséges az inaktív fázisban levő betegek rendszeres ellenőrzése.

A HBV direkt onkogén vírus, krónikus HBV-fertőzésben a hepatocelluláris carcinoma (HCC) kialakulásának kockázata akkor is fokozott, ha a fertőzés nem okozott májkárosodást vagy aktuálisan a CHB nem mutat aktivitást, ezért az immuntolerancia és az inaktív HBV-fertőzés stádiumában is kötelező a betegek rendszeres ellenőrzése.

Krónikus HBV-fertőzésben a spontán szerokonverzió (HBsAg eltűnése) esélye évi 1 százalék körülire tehető, az esetek egy részében az anti-HBs is megjelenik. A HBsAg-negatív esetek egy részében is kimutatható lehet alacsony szintű HBV-replikáció, ezt az állapotot okkult HBV-fertőzésnek nevezik. Okkult HBV-fertőzés esetén előfordulhat a fertőzés átvitele vérrel, vérkészítménnyel vagy szervtranszplantáció során, illetve a HBV-fertőzés reaktiválódhat immunszuppresszió esetén.

A HBV-fertőzés diagnosztikája

A krónikus HBV-fertőzés az esetek döntő többségében panasz- és igen gyakran tünetmentes is. Ezért szerológiai vizsgálat indokolt májbetegség gyanúja, valamint a rizikócsoportba tartozók esetében. A HBsAg, az anti-HBs és az anti-HBc meghatározását végezzük. Utóbbi pozitívvá válik lezajlott és aktuális HBV-fertőzés esetén is. HBsAg-pozitivitás aktuális fertőzést igazol. HBsAg-negativitás és anti-HBc-pozitivitás lezajlott, gyógyult HBV-fertőzést igazol (az anti-HBs általában, de nem minden esetben, pozitív). Izolált anti-HBs-pozitivitás (az anti-HBc negatív!) eredményes HBV elleni védőoltás jelzője. Az aktív fertőzés (vírusreplikáció) igazolása a HBV-DNS mennyiségi meghatározásával történik. Az e antigén (HBe) és antitest (anti-HBe) kimutatása a Hbe-antigén-pozitív és -negatív CHB elkülönítéséhez szükséges, ennek terápiás és prognosztikus konzekvenciái miatt. Hasonló megfontolások miatt végzik a HBV-genotípus meghatározását is.

Krónikus HBV-fertőzés antivirális kezelése indokolt, ha egyidejűleg májkárosodás is igazolható. A hazai szakmai protokoll szerint – a nemzetközi ajánlásokkal egyezően – a kóros GPT-érték önmagában is a májkárosodás, azaz a kezelés indikációja. Normális GPT-szint esetén is kezelendő a beteg, ha májkárosodás jeleként a májfibrosis kimutatható hisztológiai vizsgálattal (Metavir score ˃F1), tranziens elasztográfiával (FibroScan; liver stiffness ≥6,0 KPa) vagy más validált, non-invazív módszerrel (pl. FibroTest, Elf teszt). Normális GPT-érték és számottevő fibrosis hiányában is kezelés szükséges, ha a hisztológiai vizsgálat gyulladásos aktivitást igazol (HAI˃1).

Fontos, hogy HBV-DNS-pozitivitás esetén kompenzált cirrhosisban, a titertől függetlenül, indikált az antivirális kezelés, míg dekompenzált cirrhosisban a HBsAg-pozitivitás önmagában – még HBV-DNS-negativitás esetén is – a nukleotid/nukleozid analóg- (NA) kezelés indikációja.

A terápia célja

A kezelés elméleti célja a teljes gyógyulás elérése. Ezt jól közelíti a HBsAg szerokonverzió (HBsAg eltűnése, anti-HBs megjelenése), azonban a betegek nagyobb részében ennek hiányában csak tartós immunkontroll érhető el: a vírusreplikáció megszüntetése vagy csökkentése, ami a gyulladás és a fibrosis, azaz a májbetegség progressziójának csökkenését, megállítását eredményezi, így megelőzhető, illetve csökkenthető a májcirrhosis és a HCC kialakulásának kockázata. A vírustiter és a májcirrhosis, illetve a HCC kialakulásának rizikója között egyértelmű kapcsolat van. Nagyszámú (N=3584) HBe-pozitív, nem cirrhoticus betegből álló szubpopuláció vizsgálata azt mutatta, hogy a HCC kialakulásának valószínűsége a GPT és a vírustiter emelkedésével párhuzamosan nő, az utóbbi a jelentősebb prediktor. Ezen túlmenően, a perzisztálóan magas HBV-DNS-szint volt a legszorosabb kapcsolatban a HCC kialakulásával. A vírustiter volt az inaktív fázisban levő betegek reaktivációjának egyetlen előrejelzője, 200–2000 IU/ml közötti érték esetén ennek sokkal nagyobb az esélye, mint 200 IU/ml alatti titer esetén.

A kezelés eredményességét a HBV DNS-titer és az ALT-szint csökkenése, illetve normalizálódása, valamint a HBe-pozitív esetekben a HBe – anti-HBe szerokonverzió jelzi. A teljes gyógyulást valójában nem tudjuk elérni, mivel a HBV-DNS részben integrálódik a májsejtek magjába (okkult HBV-fertőzés).

Kezelési lehetőségek

A CHB kezelésének „gold standarja” a közelmúltig az interferon (IFN) volt, az utóbbi években már kedvezőbb farmakokinetikai tulajdonságai miatt pegylált interferont (PEG-IFN) alkalmazunk. Az IFN-ok direkt antivirális hatásuk révén gátolják a HBV replikációját, immunmoduláns hatásuk révén pedig a fertőzött hepatocyták eliminálásával segítik a gyógyulást. Az IFN előnye az NA-kal szemben, hogy a kezelés határozott időtartamú, és valamivel nagyobb arányban érhető el HbsAg–anti-HBs szerokonverzió, míg hátránya, hogy a kezelés mellékhatásokkal jár, illetve dekompenzált májcirrhosisban nem adható.
A PEG-IFN-ok közül CHB-ben a PEG-IFN alfa-2a (Pegasys) van törzskönyvezve hazánkban. Adagja heti 1×180 mikrogramm sc. egy éven át. Tartós virológiai válasz az esetek kb. 30 százalékában, míg HbsAg-szerokonverzió 7–11 százalékban érhető el. Az IFN-kezelésre reagáló HBe-pozitív betegek 52 százaléka vált HBsAg-negatívvá a kezelés befejezését követő átlag 8,8 éves utánkövetés alatt.

A másik kezelési lehetőség az NA-k alkalmazása, amik a HBV DNS polimeráz gátlása révén a vírus replikációját gátolják. Jelentős előnyük az IFN-nal szemben, hogy mellékhatásuk lényegében nincs, szájon át és dekompenzált májcirrhosisban is adhatók, azonban a kezelést évekig, gyakran a beteg élete végéig folytatni kell.
Jelenleg olyan hatásos NA-készítmények állnak rendelkezésünkre, mint az entecavir (ETC) és a tenofovir (TNF), amelyek esetében a rezisztencia kialakulása igen ritka. Az ETC esetében NA-naiv betegekben 5 éves monoterápia után a rezisztencia 1,2 százalék, míg a TNF esetében rezisztencia 6 év után sem ismert, és a HBsAg–anti-HBs szerokonverzió aránya is közelíti a PEG-IFN kezeléssel elérhető eredményt. Ma egyértelműen ez a két leghatékonyabb NA, melyekkel az esetek 80–100 százalékában lehet teljes vírusreplikáció-gátlást elérni HBe-pozitív és -negatív esetekben is. A TNF hatásos lamivudin- (LAM) és ETC-rezisztens esetekben is. Az újabb adatok igazolták, hogy a hosszú távú kezelés megállítja a betegség progresszióját, sőt hisztológiai javulást, fibrosisregressziót eredményez, valamint csökkenti a májbetegséggel kapcsolatos és az összmortalitást is.

A kedvező klinikai tapasztalatok alapján a hazai és a nemzetközi szakmai ajánlások is a PEG-IFN-kezeléssel egyenrangú, szintén elsőként választható kezelési módként ajánlják az ETC-t és a TNF-t.

A régebben széles körben használt LAM kedvezőtlen rezisztenciaprofilja miatt ma új kezelésként nem indítható, alkalmazása csak bizonyos speciális betegcsoportokban profilaktikus kezelésként, illetve ETC és TNF ellenjavallata esetén jön szóba A jelenleg még LAM-kezelésben részesülők esetében – igazolt rezisztencia vagy klinikai hatástalanság (detektálható HBV DNS) esetén – TNF-ra váltás szükséges. Az ETC LAM-rezisztencia esetén csak a TNF ellenjavallata estén jön szóba, mivel LAM-rezisztens esetekben az ETC-kezelés során nagy arányban alakul ki rezisztencia (3 év után >35%). A rezisztencia kialakulásának magas kockázata miatt ajánlott a másik NA-ra váltás olyan betegek esetében is, akiknél a kezelést életük végéig kell folytatni (HBV-cirrhosis, különösen dekompenzált cirrhosis esetén, májtranszplantáció után stb.) akkor is, ha a LAM-kezelés aktuálisan kellő effektusú.

A hazánkban is még elérhető adefovir (ADF) a TNF-nél és az ETC-nél kevésbé hatásos, de a LAM-nál kedvezőbb rezisztenciaprofilú (5 év után 28% az ADF-rezisztencia) NA. Ma már új kezelésként sem monoterápiában, sem LAM-rezisztencia esetén nem ajánlott.

Több vizsgálatban próbálták ki a PEG-IFN+NA kombinált kezelést, a legtöbb ilyen vizsgálat LAM-mal történt. Az eredmények nem igazolták a kombinált kezelés egyértelmű előnyét. Újabb vizsgálatban 10 NA-kezelés hatására tartósan (legalább 3 éve) HBV-DNS-negatív beteg kezelését PEG-IFN alfa-2a-val egészítették ki („add-on”) 48–96 hétig. Hat beteg esetében észlelték a HBsAg negatívvá válását.

Számos speciális esetben (egészségügyi dolgozók, gyermekvállalást tervező nők, gyermekek, dializált és vesetranszplantáció utáni betegek, fulmináns akut hepatitis, HIV- és HCV-koinfekció, valamint extrahepaticus manifesztáció esetén) eltérő a kezelés indikációja és a terápia megválasztása is.

Két határterület bemutatása

Fontos a terhesség során kiszűrt HBsAg-pozitívak terhesség alatti hepatológiai szakvizsgálata, gondozásba vétele, mivel magas HBV-titer esetén a perinatális transzmisszió kockázatának csökkentésére az újszülött aktív és passzív immunizálásán túl NA-kezelés is szükséges lehet az utolsó trimeszterben – e betegek szülés utáni gondozása egyébként is szükséges.
Az immunszuppresszív kezelés, biológiai terápia, csontvelő-transzplantáció előtt a reaktiváció veszélye miatt kötelező a HBV-fertőzöttség vizsgálata, HBsAg-pozitivitás vagy okkult HBV-fertőzés (HBsAg-negatív, de anti-HBc és HBV DNS-pozitív beteg) esetén NA-kezelés szükséges, melyet – lehetőleg – még az immunszuppresszív és/vagy biológiai terápia előtt meg kell kezdeni, és ezek befejezése után még legalább egy évig kell folytatni.

Az egészségügyi ellátórendszer és ezen belül elsősorban a családorvosok szerepe kulcsfontosságú a HBV-fertőzöttek felismerésében. A veszélyeztetett populáció és minden idült májbeteg (akkor is, ha az etiológia ismert vagy ismertnek vélt – pl. alkoholfogyasztás) esetében indokolt a HBV (és HCV) szerológia elvégzése. A HBV-szeronegatívak védőoltása javasolt.

Összefoglalás

A HBV-fertőzés stádiumának, a kezelés indikációjának megállapítása a biokémiai aktivitásnak (GPT-érték), a beteg HBeAg-státuszának, a HBV-DNS titerének és a májfibrosis mértékének (TE és/vagy hisztológiai vizsgálat) ismerete nélkül nem lehetséges.

A CHB korszerű kezelésével az esetek döntő többségében megelőzhető a májbetegség progressziója, a májcirrhosis, a HCC kialakulása. Az antivirális kezelés még igen előrehaladott májbetegségben, dekompenzált májcirrhosisban is jelentős javulást eredményezhet. Ez a tény is alátámasztja az etiológia tisztázásának jelentőségét még igen előrehaladott májbetegség esetén is.

A kezelést aktuálisan nem igénylő, az immuntolerancia, illetve az inaktív fertőzés stádiumában levő (régi terminológiával: tünetmentes hordozó) betegek rendszeres ellenőrzése (legalább évente GPT, HBV DNS mennyiségi meghatározása, hasi UH és TE) kötelező; nemcsak a szerokonverzió/reaktiváció felismerése céljából, de a HCC kialakulásának fokozott kockázata miatt is!

(Irodalomjegyzék a szerkesztőségben)