Nullreagálókban is hatékony új direkt hatású antivirális készítmény

A szakma berkein belül kétségeket okozott a tény, hogy boceprevirrel egészen tavaly novemberig nem álltak rendelkezésre publikált adatok a korábban standard kezelésre nullreagáló betegek körében. Vajon milyen hatékonyságot mutat a kezelésre eddig legrosszabbul reagáló betegek körében az új direkt hatású antivirális készítmény?

Idén áprilisban egy újabb interim analízist mutattak be az Európai Májkutatási Társaság (EASL) 47. Kongresszusán 2012. április 19-én, mely szerint a standard terápiához képest jelentősen megemelkedik a gyógyulás esélye, amennyiben boceprevirrel egészítjük ki a standard terápiát. 

A PROVIDE study interim analízise

Tartós virológiai válasz korábban peginterferon+ribavirin-nel sikertelenül kezelt krónikus hepatitis C-s betegeknél, akiket boceprevirrel kiegészítve újrakezeltek

A krónikus hepatitis C kezelésére egy évvel ezelőtt az Európai Unióban is törzskönyvezésre került a boceprevir. Alkalmazási előírása szerint a boceprevir az 1-es genotípusú hepatitis C vírus által okozott krónikus fertőzés kezelésére javallt peginterferon-alfával és ribavirinnel kombinálva, olyan felnőtt betegeknél, akiknek kompenzált májbetegségük van, és akik korábban még nem részesültek kezelésben, vagy akiknél a korábbi terápia sikertelen volt. Az alkalmazási előírásba az ismételt kezelésre vonatkozó adatok a RESPOND-2 vizsgálat alapján kerültek be. Ebben a vizsgálatban kizárási kritérium volt, ha a beteg a korábbi kezelése során nem reagálónak bizonyult (12. héten < 2 log csökkenés a HCV-RNS kiindulási szinthez képest). Mivel a nullreagáló betegek gyógyulási arányára nem állt rendelkezésre adat, felmerült az igény a boceprevir alapú hármas kombinációs kezeléssel elérhető gyógyulási esélyek meghatározására. Erre a kérdésre ad választ a PROVIDE vizsgálat.

A vizsgálatba olyan 2-es vagy 3-as fázisú boceprevir (BOC) vizsgálatokban kontroll karokon kezelésben részesült betegek kerültek, akik az előző kezelésük során legalább 12 hétig kaptak peginterferon+ribavirin (PR) kezelést és nem értek el tartós virológiai választ (SVR). A tartós virológiai válasz sikertelenségét a korábban első kezelésben részesültek esetén a 24. héten mért pozitivitás, míg a megelőző kezelést ismételt kezelésként kapó betegek esetében a 12. héten mért pozitív HCV-RNS meghatározási eredmény vagy a kezelés során vírusáttörés (virologic breakthrough) jelentette, továbbá a kezelés befejezését követően ismételten kimutatható vírus (relapszerek).   

A 2012-es EASL konferencián publikált előzetes analízis a BOC+PR kezelés hatékonyságát és biztonságosságát kívánja elemezni azon pácienseknél, akiket korábban sikertelenül kezeltek PR-terápiával. Ismert, hogy a nullreszpondereknél PR alapú újrakezelés mellett 4 százalék az SVR esélye (Poynard és munkatársai, Peginterferon alfa-2b and Ribavirin: Effective in patients with hapatitis C who failed interferon alfa/Ribavirin therapy. Gastroenterology 2009;136:1618-1628). A Provide study elsődleges célja, hogy meghatározza hármas kombinációs kezelés esetén az SVR-t korábban sikertelenül PR-vel kezelt nullreszponderek esetén.

A betegek napi 3x800 mg BOC-ot kaptak étellel, illetve heti egyszer adott 1,5 mcg/kg peginterferon-alfa-2b injekciót és testsúly alapján számított ribavirint (R, 600-1400 mg/nap) legalább 44 hétig. Ha több mint két hét telt el a korábbi vizsgálat befejezése óta, akkor alkalmaztak egy 4 hetes PR-terápiát (lead-in) a BOC adása előtt. A protokollspecifikus-elemzés azon betegeket tartalmazza, akik legalább egy BOC dózist megkaptak. A stop szabály értelmében - ha a kezelés 12. hetében detektálható volt HCV-RNS -, akkor a kezelést felfüggesztették.  

164 beteg került kezelésre (BOC+PR), ebből 94 beteg befejezte a kezelést, 17 kezelés alatt áll, míg 53 megszakította a terápiát (ebből csak 11-en mellékhatás miatt), továbbá 9-en a kezelést befejező követési időszakban vannak. Így összesen 138 beteg adatai kerültek elemzésre (47 nullresponder, 78 parciális reszponder, 9 relapszer és 4 egyéb beteg).

A vizsgálatba bevont részvevők jellemzői az 1. táblázatban láthatók. 138 betegből 81 ért el SVR-t (59%), melynek részleteit a korábbi terápiára adott válasz szerinti bontásában, illetve a hármas kezelés mellett jelentkező relapszusarányt a 2. táblázat mutatja be. A vizsgálat részletes elemzése alapján elmondható, hogy az alapadatok tekintetében néhány faktor az SVR prediktorának tekinthető: pl. a korábbi kezelésre mutatott válasz (nem nullreszponder), a férfi nem, a legalább 200.000-es vagy e feletti thrombocyta-szám és az alacsony vírusszint ( < 800.000 IU/ml). 

1. táblázat: A vizsgálatban résztvevő betegek adatai a kezelés megkezdésekor

(Nullreszponder: a kezelés 12. hetében < 2 log csökkenés észlelhető a vírusszámban; Parciális reszponder: > 2 log csökkenés észlelhető a 12. hetében, de a kezelés végén HCV-RNS detektálható; Relapszer: nem detektálható HCV-RNS a kezelés végén, de a követési időszak végén igen) 

2. táblázat: Tartós virológiai válasz elérésének és a relapszus kialakulásnak az aránya a korábbi PR-terápiára adott válasz függvényében

Az SVR esélye 47 százalék volt azon betegnél, akik vírusszáma kevesebb, mint 1 log-ot csökkent a 4 hetes PR lead-in periódust követően (gyenge interferon-érzékenység). A részletes adatokat a 3. táblázat mutatja be. Korábbi nem reagálók 78 százalékában kevesebb, mint 1 log csökkenés volt észlelhető a lead-in periódus alatt, míg a részlegesen reagálók 68 százalékában és a relapszerek 100 százalékában legalább 1 log-ot elérő vagy azt meghaladó vírusszám-csökkenés volt észlelhető. 

3. táblázat: Az SVR elérésének összefüggése a 4. heti (lead-in) vírusszám változással és a korábbi kezelésre adott válasszal (NA: nincs adat)

Az összesen kezelt 168 beteg közül 17 betegnél (10%) lépett fel komoly mellékhatás (SAE) a kezelés során, de haláleset nem történt. 20 százaléknál nagyobb gyakorisággal az alábbi mellékhatások (AE) jelentkeztek: 48 százalékban anaemia (65-80 g/l közötti haemoglobin érték 3 %-ban, míg 65 g/l alatti nem fordult elő), 47 százalékban fáradtság, 34 százalékban ízérzés-zavar, 30 százalékban hányinger, 27 százalékban fejfájás, míg 23 százalékban alvászavar, 22-22 százalékban neutropénia és hasmenés, 21 százalékban influenza-szerű tünetek.

Konklúzióként elmondható, hogy a korábbi kezelésre nullreszponderek 40 százalékos SVR-arányt értek el BOC+PR kezeléssel, de a kezelés hatékonynak bizonyult a parciális reszponderek és relapszerek csoportjában is. A mellékhatás-profil hasonlónak adódott a korábban közölt adatokkal.

Hazai kommentár

A hepatitis C-vírus (HCV) fertőzöttek száma a világon igen jelentős (170-180 millió), de országunkba is mintegy 70 000 főre tehető. A betegek 60-80 százalékában krónikus májgyulladás (CHC) alakul ki, amely jelentős szerepet játszik a májzsugor, továbbá a májrák kialakulásában, sőt esetenként daganat vagy májelégtelenség kialakulása vezet el az infekció felismeréséhez. Sajnálatos módon (még) nem áll rendelkezésünkre védőoltás, így nem lehet elégszer hangsúlyozni a megelőzés, továbbá a szűrővizsgálatok fontosságát.

A fertőzés jelentőségét aláhúzza, hogy július 28-át a hepatitises betegek napjának nyilvánították a világon, ami a HIV, a tuberkulózis és a malária mellett felhívja a figyelmet a betegségre, hogy hatékony globális küzdelem indulhasson megelőzése és felszámolása érdekében.

Korábban a hagyományos interferon-kezelés mellett észlelt szerény gyógyulási eredmények mellett, a pegylált interferon+ribavirin (PR) kombinációs kezelés 40-50 százalékos vírusmentességet eredményezett, de a számos nem gyógyult beteg kezelése továbbra is nagy problémát jelent. Ismételt kettős kezeléssel is szerény eredmények érhetők el (parciális és nullreszponderek esetén 7-15 %-os).

A sikeres kezelés érdekében további gyógyszerekkel egészítették ki a korábbi standard kezelést (SOC), elsősorban ún. közvetlenül ható antivirális szerekkel (direct acting antiviral agents, DAA), mint boceprevir (BOC) vagy telaprevir (TLV) alkalmazásával. Számos országban – Franciaország, Olaszország, Németország, Spanyolország, Svájc – alapvetően az előrehaladott fibrosis jelenléte ± magas kiindulási vírusszám esetén elsődleges terápiás választásnak tekintik az ún. hármas kombinációs kezelést. A SPRINT-2 tanulmányban PR mellett 44 hétig alkalmazott BOC-kezeléssel korábban még kezelésben nem részesült betegek esetén 68 százalékban, míg az Advance vizsgálatban az első 12 hétben alkalmazott TLV kezeléssel kiegészített SOC mellett 75 százalékban sikerült tartós vírusmentességet (SVR) elérni. Mindkét gyógyszerrel a kontrollcsoporthoz képest megközelítőleg duplájára emelkedett az SVR. Irodalmi adatok alapján, ha PR-kezelés mellett a 4. héten vírus már nem mutatható ki, akkor kettős kezeléssel 80 százaléknál nagyobb eséllyel SVR érhető el, amely alapján a BOC-kezelés lead-in periódusa fontos előrejelző és gazdasági előnyökkel járhat.

Ismételten kezelt betegek 12 hetes TLV+48 hetes PR-kezelésével a Realize vizsgálatban relapszerek esetén 83 százalékban, parciális reagálók esetén 59 százalékban, míg nullreszponderek esetén 29 százalékban sikerült SVR-t elérni. A Respond-2 studyban - PR (48. hét) +BOC (4-től a 48. hétig) - összesen 66 százalékos volt a tartós virológiai válasz (relapszerek esetén 75%, míg parciális reszpondernél 52%), de nullreszponderek nem szerepeltek a vizsgálatban. A PROVIDE vizsgálat analízise választ adott ezen nehezen kezelhető betegcsoport gyógyhajlamára. 40 százalékosnak mutatkozott a korábban nem reagálók sikeres kezelési aránya, továbbá a vizsgálat felhívta a figyelmet a lead-in periódus jelentőségére (interferon-érzékenység!), illetve a mellékhatások tekintetében megerősítette a korábbi irodalmi adatokat.

Hazánkban a hármas kombinációs kezelés még nem támogatott, bár annak alkalmazásával jelentős javulás lenne várható a CHC gyógyításában.

(A közlemény megjelenését az MSD Pharma Hungary Kft. tette lehetővé az orvostudomány szolgálatában. A közölt információk külföldi publikáción alapulnak, valamint a szerzô véleményét tükrözik, amely eltérhet az MSD Pharma Hungary Kft. álláspontjától. A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.)