hirdetés
2019. augusztus. 25., vasárnap - Lajos, Patrícia.

A melanóma kialakulása és progressziója összefügg a Rad6 upregulációjával és a β-katenin sejtmembránba történő áthelyeződésével

Adatok arra utalnak, hogy a β-katenin membránba történő relokációja és a Rad6 upregulációja a melanóma kialakulásának és progressziójának független markerei lehetnek.

hirdetés

A Wnt/β-katenin jelút nemcsak a melanóma, hanem egy sor más tumortípus progressziójában is szerepet játszik, mint amilyen például a vastagbél- és végbélrák, az emlőrák, a nyelőcsőrák és a májrák. Normális körülmények között az intracelluláris β-katenint egy multiprotein rendszer tartja alacsony szinten, mely közrejátszik a β-katenin degradációjában. Amennyiben fokozódik bizonyos Wnt-ligandumok expressziója és kötődése a receptorhoz, illetve mutációk következnek be a β-katenin specifikus komponenseiben, a β-katenin felhalmozódik a citoplazmában és transzlokálódik a nukleuszba. A magban lévő β-katenin egy sor TCF/β-katenin reszponzív gén transzkripcióját serkenti, mint amilyen például a ciklin-D1, a c-myc és a melanocita-specifikus gén, a microphthalmia-asszociált transzkripciós faktor MITF-M. Ennek következtében a nukleáris β-katenin akkumulációja figyelhető meg többféle daganattípusban, mely a Wnt/β-katenin út deregulációjára és kedvezőtlen prognózisra utal.

A korábbi kutatások összefüggést igazoltak a nukleáris β-katenin-felhalmozódás és a melanóma progressziója között, és felvetették, hogy a nukleáris β-katenin a kedvezőtlen kórjóslat markere lehet. Az újabb vizsgálatok azonban arra hívták fel a figyelmet, hogy az emlő- és vatagbél-végbélrákkal szemben a melanóma metasztatikus progressziója a nukleáris és citoplazmatikus β-katenin-expresszió csökkenésével társul. Ezen túlmenően a klinikai, genetikai és hisztológiai vizsgálatok azt jelzik, hogy a nukleáris és citoplazmatikus β-katenin a jó prognózis markere lehet melanómában.

Nemrégiben a HHR6-ról (a Rad6 gén humán homológja, a posztreplikációs DNS-javító mechanizmus alapvető komponense) bebizonyosodott, hogy a Wnt/β-katenin fontos szabályozója. A HHR6 (a későbbiekben Rad6) stabilizálja a β-katenint, mely által az ellenállóvá válik a 26S proteoszomális degradációval szemben. Ezen túlmenően a Rad6 a β-katenin transzkripciós célpontja, ezáltal pozitív visszacsatolást teremt a Rad6 gén expressziójának β-katenin által mediált aktiválódása és a β-katenin Rad6 által indukált stabilizációja között.

A Rad6 expressziója alacsony szintű a normális emlőszövetben, ugyanakkor a Rad6 protein fokozott expresszióját észlelték hiperpláziás DCIS-ben (ductalis carcinoma in situ) és invazív emlőrákokban. Korábban kimutatták, hogy a Rad6 szerepet játszik az emlőrák progressziójában. Bár ismert, hogy a melanóma progressziójában a nukleáris β-katenin csökkenése/eltűnése játszik közre az emlőrákokban megfigyelt fokozódás helyett, nem teljesen tisztázott, hogy a Rad6 és a β-katenin egymással együttműködve segíti-e elő a melanóma patogenezisét. Ezen túlmenően, a Rad6-expressziót még nem vizsgálták a bőrben, és nincsenek adataink arra vonatkozóan sem, hogy a Rad6 milyen szerepet játszik a benignus (névuszok) és malignus (melanóma) melanocitás léziók patogenezisében. Az információhiány jelentőségét az adja, hogy egyre nagyobb igény mutatkozik a melanóma terápiájában használható új, hatásos módszerek kifejlesztésére, melyben a Rad6 és β-katenin potenciális terápiás célpontokként kínálkoznak.

A szerzők a Rad6 és β-katenin expresszióját vizsgálták névuszokból, valamint primer és metasztatikus melanómákból származó metszetekben annak meghatározására, hogy ezek milyen szerepet játszhatnak a melanóma kialakulásában és metasztatikus progressziójában. Az adatok arra utalnak, hogy a β-katenin membránba történő relokációja és a Rad6 upregulációja a melanóma kialakulásának és progressziójának független markerei lehetnek.

 

Betegek és módszerek

Vizsgálathoz használt paraffinos szövetminták egy privát dermatopatológiai laboratóriumból származtak. Névuszos és primer melanómás eseteket választottak ki. A vizsgálati csoportot 30 melanocitás névusz, 29 primer kután melanóma és 29 metasztatikus kután melanóma alkotta.

A vizsgálat során az alábbi primer antitesteket használták: anti-β-katenin (IS702) és anti-Rad6 (ab31917), 1:500 hígításban. A metszeteket immunhisztokémiai módszerrel festették. Pozitív kontrollként tüdő- és vastagbélrákból származó szövetminták (az anti-β-katenin immunfestése esetében), illetve emlőrákszövetek szolgáltak (az anti-Rad6 antitest festése esetében) Negatív kontrollként a primer antitest nélkül inkubált metszeteket használtak. A megfestett metszeteket két vizsgáló egymástól függetlenül értékelte, akik nem ismerték az adott eset egyéb adatait. A mintát akkor tekintették negatívnak, ha a sejtek kevesebb mint 4%-a festődött Rad6-ra vagy β-kateninre. A tumort akkor minősítették intenzíven festődőnek, ha a sejtek több mint 50%-a mutatott Rad6- vagy β-katenin-expressziót.

 

Eredmények

Erős Rad6-expresszió a névuszok minössze 27%-ában volt megfigyelhető, szemben a primer melanómák esetében észlelt 100%-kal és a metasztatikus melanómáknál észlelt 96%-kal. A β-katenin erősen expresszálódott a primer melanómák 97%-ában és a metasztatikus melanómák 93%-ában, valamint – a Rad6-tal ellentétben – a névuszok 93%-ában. Egyik tumor sem expresszált nukleáris β-katenint. A β-katenin kizárólag a sejtmembránban volt megtalálható a primer melanómák 55%-ában, a metasztatikus melanómák 62%-ában és a névuszok mindössze 10%-ában. Citoplazmás β-katenint mutattak ki a névuszok 90%-ában a primer melanómák 17%-ában és a metasztatikus melanómák 8%-ában, miközben a primer melanómák 28%-a és a metasztatikus melanómák 30%-a mindkét lokalizációban expresszált β-katenint.

 

Következtetések

A szerzők elsőként jellemezték a Rad6-expressziót a bőr benignus és malignus melanocitás daganataiban. Az eredmények meggyőzően jelzik, hogy a Rad6 szerepet játszik a primer melanóma és a metasztatikus betegség kialakulásában. A Rad6-tal ellentétben a β-katenin a tumorsejtek több mint 50%-ában expresszálódik csaknem az összes névuszban és melanómában. Mindent egybevetve, a Rad6-tal ellentétben a β-katenin pozitív korrelációt mutat emlőrákban, ugyanakkor a mostani vizsgálat nem igazolt hasonló pozitív összefüggést a β-katenin és a Rad6 között benignus és malignus melanocitás tumorokban. Végül, az adatok azt jelzik, hogy a β-katenin citoplazmából membránba történő transzlokációja szerepet játszhat a primer melanómák kialakulásában.

(Forrás: Rosner K, et al. Melanoma development and progression are associated with Rad6 upregulation and β-catenin relocation to the cell membrane. J Skin Cancer. dx.doi.org/10.1155/2014/439205)

 

Dr. S.I.
a szerző cikkei

hirdetés

Kapcsolódó fájlok

Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!

A háziorvostan rovat szerkesztői

Háziorvos rovat szerkesztői

Aktuális rovatszerkesztő


 

 

 

Dr. Patócs Attila

egyetemi docens

Semmelweis Egyetem Laboratóriumi Medicina Intézet

Szakmai önléletrajz

A demencia minden stádiumában vannak olyan tevékenységek, amiket hozzátartozóként is sikerrel végezhetünk Alzheimer-kórral élő szerettünkkel.

A magyar egészségügy olyan, amilyen, a magyar kórházak meg pláne. Balázs rövid történetében így aztán nem is elsősorban a klagenfurti kórház felszereltsége az érdekes, hanem az, ahogyan a nem túlhajszolt, nem kizsigerelt orvosok és ápolók hozzáállnak a beteghez.