hirdetés
2019. október. 15., kedd - Teréz.

A melanóma kialakulása és progressziója összefügg a Rad6 upregulációjával és a β-katenin sejtmembránba történő áthelyeződésével

Adatok arra utalnak, hogy a β-katenin membránba történő relokációja és a Rad6 upregulációja a melanóma kialakulásának és progressziójának független markerei lehetnek.

hirdetés

A Wnt/β-katenin jelút nemcsak a melanóma, hanem egy sor más tumortípus progressziójában is szerepet játszik, mint amilyen például a vastagbél- és végbélrák, az emlőrák, a nyelőcsőrák és a májrák. Normális körülmények között az intracelluláris β-katenint egy multiprotein rendszer tartja alacsony szinten, mely közrejátszik a β-katenin degradációjában. Amennyiben fokozódik bizonyos Wnt-ligandumok expressziója és kötődése a receptorhoz, illetve mutációk következnek be a β-katenin specifikus komponenseiben, a β-katenin felhalmozódik a citoplazmában és transzlokálódik a nukleuszba. A magban lévő β-katenin egy sor TCF/β-katenin reszponzív gén transzkripcióját serkenti, mint amilyen például a ciklin-D1, a c-myc és a melanocita-specifikus gén, a microphthalmia-asszociált transzkripciós faktor MITF-M. Ennek következtében a nukleáris β-katenin akkumulációja figyelhető meg többféle daganattípusban, mely a Wnt/β-katenin út deregulációjára és kedvezőtlen prognózisra utal.

A korábbi kutatások összefüggést igazoltak a nukleáris β-katenin-felhalmozódás és a melanóma progressziója között, és felvetették, hogy a nukleáris β-katenin a kedvezőtlen kórjóslat markere lehet. Az újabb vizsgálatok azonban arra hívták fel a figyelmet, hogy az emlő- és vatagbél-végbélrákkal szemben a melanóma metasztatikus progressziója a nukleáris és citoplazmatikus β-katenin-expresszió csökkenésével társul. Ezen túlmenően a klinikai, genetikai és hisztológiai vizsgálatok azt jelzik, hogy a nukleáris és citoplazmatikus β-katenin a jó prognózis markere lehet melanómában.

Nemrégiben a HHR6-ról (a Rad6 gén humán homológja, a posztreplikációs DNS-javító mechanizmus alapvető komponense) bebizonyosodott, hogy a Wnt/β-katenin fontos szabályozója. A HHR6 (a későbbiekben Rad6) stabilizálja a β-katenint, mely által az ellenállóvá válik a 26S proteoszomális degradációval szemben. Ezen túlmenően a Rad6 a β-katenin transzkripciós célpontja, ezáltal pozitív visszacsatolást teremt a Rad6 gén expressziójának β-katenin által mediált aktiválódása és a β-katenin Rad6 által indukált stabilizációja között.

A Rad6 expressziója alacsony szintű a normális emlőszövetben, ugyanakkor a Rad6 protein fokozott expresszióját észlelték hiperpláziás DCIS-ben (ductalis carcinoma in situ) és invazív emlőrákokban. Korábban kimutatták, hogy a Rad6 szerepet játszik az emlőrák progressziójában. Bár ismert, hogy a melanóma progressziójában a nukleáris β-katenin csökkenése/eltűnése játszik közre az emlőrákokban megfigyelt fokozódás helyett, nem teljesen tisztázott, hogy a Rad6 és a β-katenin egymással együttműködve segíti-e elő a melanóma patogenezisét. Ezen túlmenően, a Rad6-expressziót még nem vizsgálták a bőrben, és nincsenek adataink arra vonatkozóan sem, hogy a Rad6 milyen szerepet játszik a benignus (névuszok) és malignus (melanóma) melanocitás léziók patogenezisében. Az információhiány jelentőségét az adja, hogy egyre nagyobb igény mutatkozik a melanóma terápiájában használható új, hatásos módszerek kifejlesztésére, melyben a Rad6 és β-katenin potenciális terápiás célpontokként kínálkoznak.

A szerzők a Rad6 és β-katenin expresszióját vizsgálták névuszokból, valamint primer és metasztatikus melanómákból származó metszetekben annak meghatározására, hogy ezek milyen szerepet játszhatnak a melanóma kialakulásában és metasztatikus progressziójában. Az adatok arra utalnak, hogy a β-katenin membránba történő relokációja és a Rad6 upregulációja a melanóma kialakulásának és progressziójának független markerei lehetnek.

 

Betegek és módszerek

Vizsgálathoz használt paraffinos szövetminták egy privát dermatopatológiai laboratóriumból származtak. Névuszos és primer melanómás eseteket választottak ki. A vizsgálati csoportot 30 melanocitás névusz, 29 primer kután melanóma és 29 metasztatikus kután melanóma alkotta.

A vizsgálat során az alábbi primer antitesteket használták: anti-β-katenin (IS702) és anti-Rad6 (ab31917), 1:500 hígításban. A metszeteket immunhisztokémiai módszerrel festették. Pozitív kontrollként tüdő- és vastagbélrákból származó szövetminták (az anti-β-katenin immunfestése esetében), illetve emlőrákszövetek szolgáltak (az anti-Rad6 antitest festése esetében) Negatív kontrollként a primer antitest nélkül inkubált metszeteket használtak. A megfestett metszeteket két vizsgáló egymástól függetlenül értékelte, akik nem ismerték az adott eset egyéb adatait. A mintát akkor tekintették negatívnak, ha a sejtek kevesebb mint 4%-a festődött Rad6-ra vagy β-kateninre. A tumort akkor minősítették intenzíven festődőnek, ha a sejtek több mint 50%-a mutatott Rad6- vagy β-katenin-expressziót.

 

Eredmények

Erős Rad6-expresszió a névuszok minössze 27%-ában volt megfigyelhető, szemben a primer melanómák esetében észlelt 100%-kal és a metasztatikus melanómáknál észlelt 96%-kal. A β-katenin erősen expresszálódott a primer melanómák 97%-ában és a metasztatikus melanómák 93%-ában, valamint – a Rad6-tal ellentétben – a névuszok 93%-ában. Egyik tumor sem expresszált nukleáris β-katenint. A β-katenin kizárólag a sejtmembránban volt megtalálható a primer melanómák 55%-ában, a metasztatikus melanómák 62%-ában és a névuszok mindössze 10%-ában. Citoplazmás β-katenint mutattak ki a névuszok 90%-ában a primer melanómák 17%-ában és a metasztatikus melanómák 8%-ában, miközben a primer melanómák 28%-a és a metasztatikus melanómák 30%-a mindkét lokalizációban expresszált β-katenint.

 

Következtetések

A szerzők elsőként jellemezték a Rad6-expressziót a bőr benignus és malignus melanocitás daganataiban. Az eredmények meggyőzően jelzik, hogy a Rad6 szerepet játszik a primer melanóma és a metasztatikus betegség kialakulásában. A Rad6-tal ellentétben a β-katenin a tumorsejtek több mint 50%-ában expresszálódik csaknem az összes névuszban és melanómában. Mindent egybevetve, a Rad6-tal ellentétben a β-katenin pozitív korrelációt mutat emlőrákban, ugyanakkor a mostani vizsgálat nem igazolt hasonló pozitív összefüggést a β-katenin és a Rad6 között benignus és malignus melanocitás tumorokban. Végül, az adatok azt jelzik, hogy a β-katenin citoplazmából membránba történő transzlokációja szerepet játszhat a primer melanómák kialakulásában.

(Forrás: Rosner K, et al. Melanoma development and progression are associated with Rad6 upregulation and β-catenin relocation to the cell membrane. J Skin Cancer. dx.doi.org/10.1155/2014/439205)

 

Dr. S.I.
a szerző cikkei

hirdetés

Kapcsolódó fájlok

Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!

A háziorvostan rovat szerkesztői

Háziorvos rovat szerkesztői

Aktuális rovatszerkesztő


 

 

 

Dr. Patócs Attila

egyetemi docens

Semmelweis Egyetem Laboratóriumi Medicina Intézet

Szakmai önléletrajz

Az alant vázolt gondolatmenettel nem szeretném támadni az orvosi ügyeletben dolgozó kollégákat.

Rendkívül rosszul szervezett a mentőellátás Budapesten, hiszen maga a mentésirányító is elismeri a videó végén, hogy nem tud egy órán belül mentőt küldeni Budapest belterületére.