Szívátültetés: a jelen helyzet és a perspektívák

Orvostörténeti mérföldkövek:

1964. január 24.:         James Hardy egy csimpánz szívének emberbe történő átültetésével elvégzi a világ első, bár sikertelen szívtranszplantációját (Jackson, USA)

1967. december 3.:     Christiaan Barnard először végez sikeres, emberből emberbe történő szívátültetést (Dél-Afrika, Fokváros)

1972−1976:      Jean-François Borel felfedezi az első valóban hatékony immunszuppresszánst, a Cyclosporin „A”-t (Sandoz, Basel)

1980:   Norman Shumway nevéhez fűződik a Cyclosporin „A” klinikai bevezetése (Stanford, USA)

1992. január 3.:            Szabó Zoltán elvégzi az első sikeres magyar szívátültetést (Semmelweis Egyetem, Budapest)

2019. február 11.:        Kazahsztánban először kerül beültetésre olyan vezeték nélküli mechanikus keringéstámogató eszköz, ahol az energiaforrás is a testen belülre kerül (FIVAD= Fully Implanted Ventricular Device).

2022. január 7.:            Bartley Griffith elsőként ültet be sikeresen emberbe genetikailag módosított sertésszívet (Maryland, USA)

Forrás: Medical Tribune

A szívátültetés mint kezelési modalitás

Az orthotopikus humán allotranszplantáció napjainkban a végstádiumú szívelégtelenség kezelésének legelfogadottabb és legeredményesebb kezelési lehetősége. Az indikációs kritériumok, a donorszerv-kiválasztási szempontok és az allokációs szabályok szigorú betartása mellett, megfelelő transzplantációs – sebészi és kezelési – gyakorlat esetén a szívátültetés elfogadhatóan alacsony műtéti kockázat mellett nyújt jó közép- és hosszú távú túlélési kilátásokat. Az első évet túlélt felnőtt transzplantáltak esetében a várható átlagos túlélés 13,9 év (ISHLT 2019). A rövid és hosszú távú túlélést a recipiens, a donor és a transzplantációs centrum oldaláról is számos tényező befolyásolja. Míg a recipiens részéről az életkor, a testtömegindex, a vese- és májfunkció, a kisvérköri nyomás és a vaszkuláris rezisztencia, addig a donoroldalról elsősorban a donor életkora, a hidegiszkémiás idő hossza, végső soron a donorszerv esetleges marginális volta befolyásolja a túlélési kilátásokat. A transzplantációs program eredményessége szempontjából meghatározó szerepe van az adott centrum megszerzett tapasztalatának, amit az adott évet megelőző utolsó három év transzplantációs aktivitására vetítenek vissza. A túlélési eredmények centrumok közötti összehasonlítását nehezíti az egyes transzplantációs protokollok szigorúságában tetten érhető különbözőségek. Vannak kevesebbet, valamint többet kockáztató, többet bevállaló centrumok. A nagy nemzetközi transzplantációs regiszterek nem nagyon foglalkoznak az egyes nemzeti vagy regionális várólisták és az adott ország donációs aktivitásának az eredményességre kifejtett hatásával. A szegényes, szűkös várólista és az alacsony donációs aktivitás egyaránt negatívan befolyásolhatja a donor szervek allokációját, nemkívánatos allokációs kompromisszumok kikényszerítésével. A Semmelweis Egyetem Városmajori Szív-és Érgyógyászati Klinikája komoly eredményként könyvelheti el, hogy transzplantációs centrumaktivitás vonatkozásában 2019-ben, az utolsó, Covid-19-járványt megelőző évben, a világ legaktívabb 10−12 centruma közé került (64 HTX/év). Az egymillió lakosra számított transzplantációs országaktivitás vonatkozásában, ugyanebben az évben Magyarország a világ hatodik legaktívabb nemzete volt (7,3 HTX/1 millió lakos).

Krónikus donorszervhiány

Az ISHLT nemzetközi transzplantációs regiszterének adatai szerint világszinten egyedül 2016-ban sikerült megközelíteni az évi 6000 szívátültetést. A műtéti szám 2018-ban már csökkent, és valószínűsíthető, hogy a Covid-19-világjárvány évei alatt a szívtranszplantációs aktivitás további mérséklődésével kell számolnunk. Ez Magyarországon is így volt. A 2019. év transzplantációs csúcsteljesítményéhez képest (72 HTX/2019) 2020-ban 37,5%-kal (45 HTX/2020) csökkent a felnőtt- és gyermek-szívátültetések száma. A pandémia a donációs aktivitás súlyos befolyásolásán keresztül vezetett a transzplantációs aktivitás csökkenéséhez. A Covid-19-világjárvány előtti évek statisztikai adataiból azonban levonható az a tényszerű megállapítás, hogy még a világjárvány- és a háborús konfliktusoktól mentes években sem haladja meg a világ donorszervkészlete az évi 5,5–6,5 ezret. Tehát ez a szűkös lehetőség határozza meg világviszonylatban az évenként elvégezhető szívátültetések számát. A probléma ott húzódik, hogy a szívátültetésre váró végstádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek száma legalább tízszerese ennek a jelenleg rendelkezésünkre álló donorszervkészletnek. A krónikus donorszervhiány jelenti napjainkban a legnagyobb kihívást a végstádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek eredményes kezelésében.

Új stratégiák a donorszervhiány mérséklésére:

1: A jelenlegi donációs aktivitás maximalizálása. Ennek lényege, hogy egyetlen beültetésre alkalmas vagy alkalmassá tehető donorszív se menjen veszendőbe. A donor-pool növelését célzó lehetőségek közül itt most csak négyet említünk.

A: A donoréletkor felső határának kiterjesztése. A jelenleg legelterjedtebben alkalmazott DBD (Donatio after Brain Death) donációs felajánlásokból származó szervek száma növelhető lenne a 65, de ritkán, akár még a 70 év feletti donorok funkcionálisan és strukturálisan ép szíveinek elfogadásával. Az Európában implantált szívek 2-3%-a már hetven felüli donorokból származik.

B: A donorszív számára még elfogadható hidegiszkémiás idő relativizálása. A donorszív keringésből történő kirekesztettségének, az úgynevezett hidegiszkémiás időnek még megengedhető hosszát korábban négy órában határozták meg. Az volt a tapasztalat, hogy ennek a négy órának a túllépésével megemelkedik a korai graftelégtelenség előfordulásának gyakorisága. Az Eurotransplanthoz történt csatlakozásunk (2012−13) óta szerzett saját tapasztalataink sem igazolták ezt az axiómát. A négyórás hidegiszkémiás időnek egy, akár másfél órával történő átlépése, különösen fiatal donorszervek esetében és az újabban rendelkezésre álló hatékonyabb szervprezervációs lehetőségeknek köszönhetően sem emelte meg a kezelhetetlen korai graftelégtelenségek gyakoriságát, bár kétségtelenül emelte az átmeneti mechanikus keringéstámogatási (VA ECMO) igényt.

C: A hormonális reszuszcitáció stratégiája. Az agyvérzés, trauma következtében hirtelen bekövetkezett agyhalál a szervezetben drámai katekolaminfelszabaduláshoz, következményes neuroendokrin változásokhoz, úgynevezett adrenerg vihar kialakulásához vezethet. Az adrenokortikotrop hormon, a kortizol, a trijódtironin, a tiroxin, az inzulin és a vazopresszin plazmaszintje lecsökken, ami a balkamra-funkció jelentős károsodását idézheti elő. Ennek gyakorlati következménye, hogy a potenciális donornál végzett korai ECHO vizsgálatok olykor károsodott balkamra-funkciót mutathatnak, így kerülnek azok donációs célzatú referálásra és rendszerint visszautasításra. A fent említett hormonok visszapótlásával azonban a kezdetben károsodott balkamra-funkció rendeződhet és a szerv beültetésre alkalmassá válhat. Ez a „relax and repair” stratégia, vagyis a szív hormonális reszuszcitációja, hátránya, hogy időigényes, szívultrahang-monitorozást igényel, a donorgondozó osztályok jelentős megterhelésével jár, amit sok esetben nem vállalnak, jóllehet a donorszerv-kapacitás jelentős növekedését érhetnénk el vele.

D: Hepatitis C-pozitív donorszervek elfogadása. A hepatitis C-pozitív donorokból felajánlott szervek döntő többsége visszautasításra kerül, pedig beültetésük esetén, a recipiensbe történő vírustranszfer a transzplantációt követően azonnal megkezdett és legalább nyolc−tizenkét héten keresztül folytatott direkt hatású vírusellenes szerek (DAA) adásával nagy eséllyel megakadályozható. Európában engedélyezett ilyen gyógyszerek egyike a Maviret, melynek hatóanyagai, a glecaprevir és a pibentaszvir a hepatitis C vírus szaporodásához nélkülözhetetlen fehérjék szintézisét gátolva megakadályozza a hepatitis C vírus szaporodását és az újabb sejtek megfertőzését. Nyitott kérdés, hogy a DAA-kezelés milyen járulékos szövődményekkel (vesekárosodás, rejekció) járhat, és nem lebecsülendő a kezelés jelentős költségigénye sem. Becslések szerint az USA-ban évente elvesztett szívátültetésre váró betegek mintegy 40%-a megmenthető lenne, ha a donorok körét kibővítenék a hepatitis C-pozitív donorok szerveinek befogadásával.

2: Nyitás a DCD [Donatio after Cardiac (Circulatory) Death] donációs stratégia felé. Bár a Christiaan Barnard által, 1967-ben elvégzett első sikeres szívátültetés úgynevezett DCD donációból valósult meg, a későbbiekben mégis a DBD (Donatio after Brain Death) donáció, vagyis az agyhalottak még megtartott működésű szívének donációs célzattal történő eltávolítása vált elfogadottá. A donor-pool kibővítése céljából ausztrál sebészek (Sydney, St. Vincent Hospital) 2014-ben visszanyúltak a gyökerekhez, és olyan szívátültetést végeztek, ahol a donor halálát öt perccel a keringés megállását követően állapították meg. Ezt követően került sor − műtői körülmények között, nyitott mellkas mellett – az álló szív eltávolítására, reperfúziójára, reszuszcitációjára és donorszervként történő felhasználására. Európában a cambridge-i Papworth hospital 2015-ben indította el DCD donációból nyert donorszívek beültetését, melynek sikerén felbuzdulva napjainkra már a világ számos országában, beleértve az Eurotransplant néhány országát is, nyitottak a DCD donációs stratégia felé. A DCD donáció elsősorban olyan, elsősorban agysérülés következtében terminális állapot felé sodródó 18−49 éves betegek esetében merül fel, akiknek kezelésében már minden létező terápiás lehetőséget kimerítettek és a betegeknek csak napjaik vannak hátra. Családi hozzájárulás esetén kerülhet sor az életfunkciókat még fenntartó kezelések, beleértve a gépi lélegeztetés leállítására. A DCD donációs stratégia bevezetésével 20−25%-kal lehetne bővíteni a jelenlegi donációs kapacitást. A DCD donáció magyarországi bevezetéséhez a jogszabályi környezet megváltoztatására lenne szükség.

3: A xenotranszplantáció újraéledő reménysége. Talán kevesen emlékeznek már arra, hogy a világ első, emberbe történő szívátültetésénél James Hardy 1964-ben egy csimpánz szívét ültette be betegének. Az emlősök közül ez a majom áll genetikailag legközelebb az emberhez, de a szív relatíve kis mérete nem tette alkalmassá a szükséges perctérfogat fenntartására. Hardy betege másfél órával később még a műtőasztalon meghalt. Ha erre, az emberbe történő első xenotranszplantációra csak kevesen emlékeznek, arra viszont talán még kevesebben, hogy maga Christiaan Barnard is megpróbálkozott csimpánz- és páviánszívek emberbe történő átültetésével, mégpedig 1977-ben, tehát tíz évvel az 1967-es első emberből emberbe történt szívátültetés sikerét követően. Barnard ezen kétségbeesett próbálkozásához az a tény vezetett, hogy az első két-háromszáz humán allotranszplantáció többsége hatékony immunszuppresszió hiányában csak átmeneti eredményekkel járt. A kudarcok miatt 1972-től a világ legtöbb transzplantációs centrumában az emberből emberbe történő transzplantációs program le is állt. Újraindulása és lendületbe kerülése csak 1980 után, a Cyclosporin A klinikai bevezetése eredményeként következett be. A hetvenes évek elkeseredett transzplantációs próbálkozásainak egyike vezetett a xenotranszplantáció gondolatának felelevenítéséhez, természetesen eredménytelenül. Barnard két operált betege is néhány órán, napon belül meghalt. A humán ortotopikus allotranszplantáció 1980-as évek kezdetétől kibontakozó sikere átmenetileg háttérbe szorította a xenotranszplantáció kérdését, de a tartósuló krónikus donorszívhiány miatt a xenotranszplantáció lehetősége napjainkra újra realitás lett. 2022. január 7-én az Egyesült Államokban genetikailag módosított sertésszív sikeres beültetésére került sor. A végstádiumú szívelégtelenségben szenvedő, 57 éves férfi hatvan napot élt a műtétet követően, tehát többet, mint Barnard első transzplantált betege, aki csak 18 napot. Halálának hátterében több okot is feltételeznek, de az első jelentések nem szólnak a rejekció elsődlegességéről. A műtétet végző Bartley B. Griffith a program sikeres továbbvitelében látja a krónikus donorszervhiány feloldásának egyik lehetőségét.

4: A szívtranszplantációnak a végstádiumú szívelégtelenség kezelésében betöltött szerepét alapvetően befolyásolhatják azok a mechanikus keringéstámogatási eszközökkel kapcsolatos kutatások, melyek célja az energiaforrások testen belül történő elhelyezése. 2019. február 11-én már meg is történtek az első ilyen jellegű humán beavatkozások Kazahsztánban. A FIVAD-nak (Fully Implanted Ventricular Device) elnevezett eszköz esetében a bőrön keresztül tölthető energiaforrás a jobb mellkasfélben került elhelyezésre. A FIVAD két szempontból jelentene nagy előrelépést. Megszüntetné a testfalon átlépő és ezzel folyamatos infekciós kaput fenntartó driveline funkcióját, ami a tartós VAD terápián lévő betegek hosszú távú túlélési kilátásait javíthatja. Másrészt nem elhanyagolható az az életminőség-javulás sem, melyet a betegek a testen kívüli energiaforrásoktól való függetlenedésétől kapnak. Ezekből adódóan jelentősen nőhet a tartós mechanikus keringéstámogató eszközök jövőbeli szerepe a végstádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésében, a donációs aktivitástól függetlenül javítva túlélési kilátásaikat.

IRODALOM

ISHLT registry slides 2021 https://ishlt.org/research-data/registries/ttx-registry/ttx-registry-slides

M Latifi, F Bagherpour, H Pourhossein, S Dehghani. Brain death hormone therapy and graft survival: A systematic review of the literature. Transplantation Reports. 2022;7(2) June: 100098

B Schnegg, N Bart, N Dharan et al. Heart transplantation from Hepatitis C-positive donors in the era of direct acting antiviral therapy: A comprehensive literature review. Transplant Direct. 2019;5(9) Sep:e486

S Aslam, I Yumul, M Mariski, V Pretorius, E Adler. Outcomes of heart transplantation from hepatitis C virus-positive donors. J Heart Lung Transplant. 2019;38(12):1259−1267

HC Chew, A Iyler, M Conellan, et al. Outcomes of Donation After Circulatory Death Heart Transplantation in Australia. J Am Coll Cardiol. 2019 Apr 2;73(12):1447−1459.

S Messer, S Cernic, A Page et al. A 5-year single-center early experience of heart transplantation from donation after circulatory-determined death donors. J Heart Lung Transplant. 2020 Dec;39(12):1463−1475.

Rajab TK, Singh SK. Donation After Cardiac Death Heart Transplantation in America Is Clinically Necessary and Ethically Justified. Circ Heart Fail. 2018;11:e004884.

RN Pierson 3rd  JC Madsen, GD Lewis , DA D'Alessandro. Pig-to-human heart transplantation: Who goes first? Am J Transplant. 2020 Oct;20(10):2669−2674

Y Pya, J Maly, Bekbossynova, R Salov, S Schueler, B Meyns, Y Kassif, M Massetti, M Zilbershlag, I Netuka. First human use of a wireless coplanar energy transfer coupled with a continuous-flow left ventricular assist device: J heart lung transplant. 2019;38(4):339−343