Intravénás immunglobulin-terápia bőrgyógyászati kórképekben

Az intravénás immunglobulin- (IVIG) terápiát először több mint 50 évvel ezelőtt kezdték el alkalmazni, primer és szekunder immunhiányos állapotok kezelésére. Az utóbbi évtizedekben az IVIG-terápia alkalmazási köre nagymértékben kibővült, már számos autoimmun és gyulladásos bőrbetegségben eredményesen adható ⁽¹⁾.

Az IVIG-készítményeket egészséges, önkéntes donorok vérplazmájából állítják elő, akik minden esetben orvosi szűrésen esnek át. A vérplazmát szűrik HBs-antigén, anti-HCV antitestek és HIV-1, HIV-2 antitestek irányában, PCR-technikával HCV-RNS, HBV-DNS, HIV-RNS, HAV-RNS és parvovírus B19-DNS szűrésére is sor kerül ⁽²⁾. Az egyes immunglobulin-készítmények akár 1000-15 000 donor vérének a felhasználásával kerülnek előállításra ⁽³⁾. A készítmények IgG (IgG3, IgG4) antitesteket tartalmaznak, valamint változó mennyiségű IgA, IgE, IgM antitesteket és albumint egy különböző összetételű só- és szénhidráttartalmú oldatban. Folyékony és liofilizált formában egyaránt elérhetők ⁽⁴⁾.

Az IVIG-terápia hatásmódja bőrgyógyászati kórképekben nem teljesen tisztázott. A hatás Fc-receptorok gátlásán, autoantitestek semlegesítésén, komplementinhibíción, dendrocyták differenciációjának gátlásán, a citokinfelszabadulás szabályozásán, valamint a CD95-kötődés hatására a Fas-mediált keratinocytanekrózis gátlásán keresztül valósul meg ^{(2, 4)}.

Előzetes státuszfelmérés

Az IVIG-terápia elindítása előtt fontos a betegek kardiopulmonális és vesestátuszának felmérése a folyadék-túlterhelés elkerülése céljából. A beteg immunglobulinszintjeit érdemes megmérni. Az alacsony IgA-szint a beteg IgA elleni autoantitestjei révén anafilaxia kialakulásának emelkedett rizikójával jár IVIG-kezelést követően. A betegeket célszerű szűrni reumafaktor-pozitivitásra és krioglobulinokra is, mivel ezek növelik a vesekárosodás kockázatát IVIG adásakor. Az IVIG beadása után infúziós reakciók jelenhetnek meg, gyakran csak 30-60 perc elteltével, amelyek általában enyhék és maguktól megszűnnek. Infúziós reakcióként fejfájás, hidegrázás, láz, derékfájás, hányinger, hányás, tachycardia, hipotenzió, izomfájdalom jelentkezhetnek. Anafilaxia leginkább IgA-hiányos betegekben alakulhat ki. Ritkán hemolízis és neutropenia is jelentkezhetnek. Neurológiai mellékhatások, mint az aszeptikus meningitis az infúzót követően akár egy hét elteltével is kialakulhatnak ⁽⁵⁾.

Az IVIG alkalmazási köre

Az IVIG-terápia első európai bőrgyógyászati irányelve 2009-ben született meg ⁽⁶⁾. 2016-ban elkészült az új európai irányelv, amely kibővítette az IVIG-terápia alkalmazási körét ⁽⁷⁾. Számos bizonyíték áll rendelkezésre az IVIG-kezelés hatékonyságáról dermatomyositisben. ⁽⁸⁾ Minden súlyos dermatomyositis formában adható IVIG, beleértve az inklúziós testes myositist és a polymyositist, valamint a betegség idiopátiás, paraneoplasztikus és juvenilis formáit is. A vizsgálati adatok szerint a terápia eredményesebb, ha a betegség korai szakaszában elindítják. Általános szabályként elmondható, akkor érdemes megkezdeni az IVIG-kezelést, ha a szteroid-monoterápia egy hónap után sem hozott eredményt, vagy a mellékhatások nem teszik lehetővé a terápia további folytatását. Az IVIG-infúziókat 2 g/ttkg dózisban, 2-5 egymást követő napon keresztül, először 4 hetente javasolt adni. Ez később 6 hetente történő kezelésre ritkítható; az ajánlott teljes terápiás időtartam 6 hónap. Súlyos esetekben ugyanakkor hosszabb távú kezelés is alkalmazható. A terápia hatékonyságának megítélésében a klinikai kép a legfontosabb tényező, így az erythema és a Gottron-papulák elhalványulása, az izomerő növekedése. Az autoantitest-szintek értékelése ezzel szemben nem alkalmas a terápia követésére ⁽⁷⁾.

Az autoimmun hólyagos bőrbetegségek közül pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus, nyálkahártya-pemphigoid és epidermolysis bullosa acquisita súlyosabb formáiban számos vizsgálat támasztja alá az IVIG-kezelés hatékonyságát. Mindemellett bullous pemphigoid, IgA-pemphigus és paraneoplasztikus pemphigus esetén is alkalmazható ⁽⁴⁾.  Ezekben a kórképekben az IVIG-terápia másodvonalbeli, adjuváns kezelésként adható, szteroidkezeléssel vagy immunszuppresszív szerekkel, mint azatioprinnal vagy mikofenolát mofetillel kombinációban. Az immunglobulin-monoterápia ezen kórképek egyikében sem javasolt. Az ajánlott IVIG-dózis 2 g/ttkg 2–5 napon át adva infúzióban, 4-6 hetente, 3–6 hónapig. Hosszabb távú IVIG-kezelés csak ritka esetekben, súlyos nyálkahártya-érintettség mellett javasolt. A terápia hatékonyságát a hólyagképződés megszűnése és a meglévő hólyagok gyógyulása jelzi, az IgG autoantitest-titer csökkenése mellett.

A vasculitisek közül egyedül Kawasaki-szindróma esetén javasolják elsővonalbeli terápiaként az IVIG-kezelést, a többi vasculitisformában a kortikoszteroid- és immunszuppresszív kezelés kiegészítéseként adható IVIG. Adjuváns kezelésként alkalmazva jó terápiás hatékonyságot írtak le Wegener-granulomatosisban, polyarteritis nodosában, IgA-asszociált vasculitisben, Churg–Strauss-szindrómában, valamint mikroszkópos polyangiitisben egyaránt. Kawasaki-szindrómában a javasolt adag 1,6–2 g/ttkg bólusinfúzióban vagy 2–5 napra elosztva. Szisztémás vasculitisek, kiváltképpen veseérintettség esetén kisebb, 1 g/ttkg dózis ajánlott ⁽⁷⁾.

Az IVIG-kezelés hatékonyságát már több autoimmun kötőszöveti betegségben leírták ⁽⁴⁾. Szisztémás lupus erythematosusban (SLE) rendelkezünk a legtöbb bizonyítékkal. Minden súlyos SLE-esetben adható IVIG, különösképpen lupus nephritisben, ha más terápiás lehetőség nem jön szóba. A javasolt dózis 2 g/ttkg, 4–6 hetente, 6 hónapon keresztül ⁽⁷⁾. Sclerodermában egymásnak ellentmondó adatok jelentek meg az irodalomban, ezért egyelőre nem javasolt az IVIG alkalmazása ebben a kórképben ⁽⁴⁾.

A scleromyxoedema egy súlyos, több szervet érintő kórkép, amelynek jellegzetessége a fibroblastproliferáció, a bőrben jelentkező és belszervi mucindepozíció, amely a beteg életét is veszélyeztetheti ⁽⁴⁾. Scleromyxoedemában az immunszuppresszív kezelés nem hatásos, de a betegség gyors javulást mutathat IVIG-kezelésre számos esettanulmány tanúsága szerint. Enyhébb esetekben kezdeti immunszuppresszív terápia megkísérelhető, majd nem megfelelő terápiás válasz esetén kezdhető az IVIG-adása. Súlyosabb esetekben az IVIG első választásként, monoterápiában alkalmazható.

A toxikus epidermális nekrolízis (TEN) életveszélyes, gyógyszer indukálta bőrbetegség, amely kiterjedt bőrterületeken a hám leválásával jár. Az IVIG-kezelés elindítása mielőbb, a TEN diagnózisának megállapítását követően azonnal javasolt, monoterápiaként ⁽⁷⁾. Egy új, japán vizsgálat eredménye szerint ugyanakkor a szteroidkezeléssel való kombináció előnyös ⁽⁹⁾. Az ajánlott dózis legalább 3 g/ttkg, 3–5 nap alatt beadva ⁽⁷⁾.

Az IVIG-terápia eredményességéről néhány további bőrgyógyászati kórképben is rendelkezésre állnak adatok. A szokványos terápiára rezisztens, súlyos atopiás dermatitisben több esettanulmány szerint az IVIG jó hatásúnak bizonyult. Autoimmun urticariában is egyes esettanulmányok leírják az IVIG hatásosságát, de ebben a kórképben terápiarezisztencia esetén inkább a monoklonális anti-IgE antitestek szerepe jelentős. IVIG adható súlyos, visszatérő pyoderma gangraenosumban szenvedő betegeknek is ⁽⁷⁾.

Összegzés  

Az utóbbi években különböző kórképekben nagyszámú klinikai vizsgálatban tanulmányozták az IVIG hatásosságát, ismereteink az IVIG-terápia hatásmechanizmusáról és alkalmazhatóságáról számottevően növekedtek. Napjainkban számos bőrgyógyászati kórképben eredményesen adható IVIG-kezelés. Az IVIG elsővonalbeli terápiás lehetőséget képez Kawasaki-szindrómában, toxikus epidermális nekrolízisben és scleromyxoedemában. Több betegség esetén is másodvonalbeli, adjuváns kezelési lehetőséget jelent, kedvező mellékhatásprofiljának köszönhetően terápiás alternatívát nyújt, ha a beteg az elsővonalbeli kezelést rosszul tolerálja.

Irodalom:

^1.          Cakmak SK, Cakmak A, Gonul M, Klc A, Gul U. Intravenous immunoglobulin therapy in dermatology: an update. Inflammation & Allergy Drug Targets. 2013;12(2):132–46.

^2.          Prins C, Gelfand EW, French LE. Intravenous immunoglobulin: properties, mode of action and practical use in dermatology. Acta Dermato-Venereologica. 2007;87(3):206–18.

^3.          Smith DI, Swamy PM, Heffernan MP. Off-label uses of biologics in dermatology: interferon and intravenous immunoglobulin (part 1 of 2). J Amer Acad of Dermatol. 2007;56(1):e1–54.

^4.          Dourmishev LA, Guleva DV, Miteva LG. Intravenous Immunoglobulins: Mode of Action and Indications in Autoimmune and Inflammatory Dermatoses. Int J Inflammation. 2016;2016:3523057.

^5.          Fathi R, Armstrong AW. The Role of Biologic Therapies in Dermatology. Med Clinics of North America. 2015;99(6):1183-94.

^6.          Enk A. Guidelines on the use of high-dose intravenous immunoglobulin in dermatology. Eur J Dermatol. 2009;19(1):90–8.

^7.          Enk AH, Hadaschik EN, Eming R, et al. European Guidelines (S1) on the use of high-dose intravenous immunoglobulin in dermatology. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30(10):1657–69.

^8.          Wright NA, Vleugels RA, Callen JP. Cutaneous dermatomyositis in the era of biologicals. Seminars in Immunopathology. 2016;38(1):113–21.

^9.          Aihara M, Kano Y, Fujita H, et al. Efficacy of additional i.v. immunoglobulin to steroid therapy in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. J Dermatol. 2015;42(8):768–77.