Hogyan hat a penicillin?
A legújabb kutatások szerint a penicillin kőműves kelemeni helyzetbe hozza a kórokozókat: addig építik-bontják a sajtfalukat, amíg el nem pusztulnak.
Az antibiotikumokkal kapcsolatos kutatásban egyre újabb ötletek kerülnek napvilágra; némelyik ötletet a mikroorganizmusok alkalmazzák, némelyik a kutatók agyából pattan ki. Az alábbiakban a béta-laktám antibiotikumok és az E. coli között dúló harc legújabb fejezetét mutatjuk be.
Mint Elizabeth Cooney írja a Harvard Orvosegyetemének hírszájtján, az 1928-ban felfedezett penicillin hatásmechanizmusa még majd’ 100 év elteltével is nagyrészt ismeretlen. Furcsa ellentmondás, hogy a kutatók új antibiotikumok után kutatnak, azonban alig tudnak valamit arról, hogyan működnek a régiek.
A napokban azonban a Harvard mikrobiológus és immunbiológus professzora, Thomas Bernhardt és csapata egy új fejezettel gyarapította penicillinnel kapcsolatos ismereteinket. A Cell című szaklapban megjelent kutatás - Beta-Lactam Antibiotics Induce a Lethal Malfunctioning of the Bacterial Cell Wall Synthesis Machinery - feltárja, milyen mechanizmussal mér az antibiotikum megsemmisítő csapást a kórokozókra.
A penicillinről eddig annyit tudtunk, hogy a baktériumok sejtfalának összeszerelését akadályozza. Most kiderült, hogy a penicillin és az egyéb béta-laktám antibiotikumok nem pusztán akadályozzák a falépítést, de működésbe hoznak egy olyan mechanizmust, amelynek során a baktériumok ciklikusan, újra és újra felépítik a működésképtelen falat, majd elbontják azt, mindaddig, amíg erőforrásaik teljesen kimerülnek, és elpusztulnak. Bernhardt nyilatkozata szerint úgy tűnik, általános forgatókönyv, miszerint a legjobb antibiotikumok nemcsak gátolnak egy enzimet, hanem úgy átalakítják a célmolekulát, hogy annak megmaradó aktivitása toxikus lesz a kórokozó számára.
Mitől halnak meg a baktériumok?
A baktériumok sejtfalának felépítése két részfolyamatból áll: először elkészülnek a cukormolekulákat tartalmazó építőkövek, majd az építőkövek összekapcsolása következik a cukormolekulákon keresztül. A béta-laktám antibiotikumok gátolják a cukormolekulákból álló összekötő hidak kialakítását, így a gyenge fal nem tudja megvédeni a baktériumokat. De pontosan mi vezet a pusztulásukhoz?
A baktériumhalál mechanizmusának tisztázása során dr. Hongbaek Cho, a Cell-tanulmány vezető szerzője és munkatársai először kísérleti alanyuk, az E. coli egy olyan enzimét támadták meg antibiotikum segítségével, ami nélkülözhető a baktérium életéhez – ha ugyanis magát az enzimet eltávolítják a baktériumból, az életben marad. A kutatók meglepetésére az E. coli mégis elpusztult, amikor az enzim jelen volt, de antibiotikumhoz kötődött. Azaz az antibiotikum nem pusztán gátolta az enzim működését, hanem toxikussá alakította azt. Mint kiderült, az E. coli továbbra is gyártotta a sejtfal építőköveit, de mivel azok összekapcsolása akadályozva volt, azonnal le is bontotta azokat, majd újak szintetizálásába fogott. E folyamat során a sejt erőtartalékai elhasználódtak, és a baktérium elpusztult.
A kutatók a bakteriális ellencsapás mechanizmusát is jobban megértették: kiderült, hogy az építőelemek folyamatos építése-bontása jelenti azt a szignált (a bontást végrehajtó szolubilis lytikus transzglikoziláz/Slt enzim révén), amelynek hatására a még életben maradt többi baktérium a béta-laktamáz enzim termelésébe fog. A béta-laktamáz elbontja a penicillint, így a baktériumok egy idő után rezisztenssé válnak. A feltárt működésmód a továbbiakban azonban alapul szolgálhat olyan új fajta antibiotikumok kifejlesztéséhez, amelyek kicselezik az antibiotikum-rezisztens baktériumokat.
Mitől pusztulnak el az antibiotikumok?
A University of Bristol kutatói azt vizsgálták meg, hogy a baktériumok által termelt carbapanemáz enzim milyen molekuláris mechanizmusok révén hasítja el az E. coli ellen is végső védekezésül használt carbapanem-antibiotikumok béta-laktám struktúráját. Mint a Chemical Communicationscímű szaklapban megjelent tanulmányukban írják, kvantummechanikai-molekuláris mechanikai számítógépes szimulációt (QM/MM) használva kiderítették, hogy a legfontosabb lépés a folyamatban az, amikor a carbapanemáz enzim „kiköpi” a lebontott antibiotikumot. Ha ez a folyamat gyorsan történik, az enzim hozzá tud fogni a következő antibiotikum-molekula hasításához, azaz a baktérium rezisztens. Ha azonban lassú a folyamat, az enzim „eldugul”, és nem tud további antibiotikum-molekulákat lebontani, így a baktérium nagyobb valószínűséggel pusztul el. A folyamat sebessége pedig az enzimreakció lezajlásához szükséges aktiválási energia nagyságától függ: magas aktiválási energia esetén a folyamat lassú. A kutatók nyilatkozata szerint a számítógépes szimuláció révén meg tudjuk állapítani, melyik enzim dolgozik gyorsan és melyik lassan, így előre tudjuk jelezni a rezisztencia kialakulását, illetve meg tudjuk mondani, hogy egy-egy járvány kitörésekor melyik antibiotikum használata lehet a legelőnyösebb, továbbá a módszer a jobb antibiotikumok tervezéséhez is hozzásegít.
A QM/MM módszer kidolgozásáért 2013-ban kapott kémiai Nobel-díjatMartin Karplus, Michael Levitt és Arieh Warshel. A számítógépes szimuláció révén atomokig terjedő részletességgel láthatóvá válnak egy-egy komplex proteinstruktúra enzimatikus „zsebében” lejátszódó biokémiai reakciók.
