Hasnyálmirigyrák eredetű exosomák okozta paraneopláziás ß-sejt diszfunkció
A membrán eredetű extracelluláris vezikulumok (EV) a sejtközi kommunikáció fontos elemei. Mind a normális, mind a malignus sejtek különböző méretű mikropartikulumokat juttatnak az őket körülvevő extracelluláris térbe, amelyek a bennük levő, biológiailag aktív anyagok révén befolyásolják a befogadó sejtek működését.
A PC betegek közel 85%-a hiperglikémiás, 45-67%-uk pedig diabéteszes (ezek 75%-ánál a diabétesz a PM lefolyása során alakul ki). A PC-indukálta diabétesz (PC-DM) kialakulásának mechanizmusa nem világos. Ennek megértése, valamint a PC-DM mediátorainak azonosítása a PC korai diagnózisát lehetővé tevő biomarkerek felfedezéséhez vezethetne. Az újonnan keletkező DM nagyon magas prevalenciája PC-ben egy PC-specifikus mediátor létezését sugallja, amely felborítja a glükóz homeosztázist. A szerzők korábban kimutatták, hogy PC sejtvonalak ß-sejt diszfunkciót okoznak patkány ß-sejtvonalakban, és egér szigetsejtekben, ami azt sugallja, hogy a PC-DM egy paraneopláziás jelenség.
Az utóbbi évek kutatásai azt mutatták, hogy a membrán eredetű extracelluláris vezikulumok (EV) a sejtközi kommunikáció fontos elemei. Mind a normális, mind a malignus sejtek különböző méretű mikropartikulumokat juttatnak az őket körülvevő extracelluláris térbe, amelyek a bennük levő, biológiailag aktív anyagok révén befolyásolják a befogadó sejtek működését. A PC által termelt EV-k morfológiai és funkcionális jellemzői korábban nem kerültek meghatározásra. A szerzők kimutatták, hogy a PC sejtek által termelt EV-k többsége exosoma, és feltételezték, hogy a PC-ben megfigyelhető ß-sejt diszfunkciót ezek az exoszómák mediálják, a bennük levő ß-sejt toxikus anyagok révén. Vizsgálataik során azonosították az adrenomedullint (AM), mint a PC-DM lehetséges mediátorát, mivel az AM a legjobban expresszált gén alacsony oxigén-, és glükóztartalmú közegben nevelt PC-sejtvonalakban, és ismert róla, hogy gátolja az inzulinszekréciót. Mindazonáltal, eddig nem volt ismert, hogyan jut el az AM a PC sejtektől a ß-sejtekig, és milyen molekuláris mechanizmussal okoz ß-sejt diszfunkciót.
Jelen a vizsgálatban a szerzők kimutatták, hogy a PC által termelt EV-k többsége exosoma, nem csak in vitro, hanem a betegek perifériás, és portális keringésében is. Azt is igazolták, hogy a PC-exosomák (PC-Exo), amelyek AM-et, és CA19-9-et tartalmaznak, kaveolin-mediált endocitózissal, és makropinocitózissal könnyedén bejutnak a humán szigetsejtekbe, ahol gátolják az inzulinszekréciót. Kimutatták továbbá, hogy a PC-Exo eredetű AM a ß-sejteken kapcsolatba lép az AM receptorokkal, ugyanakkor az AM receptor blokkolása visszafordítja a PC-Exo inzulinszekréció-gátló hatását. Végül, azt is igazolták, hogy az AM az endoplazmatikus retikuláris stresszel társuló gének upregulációját okozza, ami fokozott ROS/RNS termelődéshez vezet. Ez, az UPR (unfolded protein response) jelátviteli útvonal működésének a gátlásával vezet a ß-sejt diszfunkcióhoz. Az AM receptor blokádja ezt a hatást is megszüntette.
A szerzők azt is kiemelik, hogy bár a vizsgálataik az AM hatásaira fókuszáltak, lehetséges, hogy az AM nem az egyetlen mediátora a ß-sejt diszfunkciónak, hanem ennek a kialakulásában más mediátorok is kulcsszerepet játszhatnak, mind például a tumor nekrózis faktor α. Ennek az igazolása további vizsgálatokat igényel. A szerzők hosszú távú célja egy racionális, evidenciákon alapuló stratégia kifejlesztése a sporadikus PC szűrésére. Korábban kimutatták, hogy az újonnan jelentkező DM a PC előhírnöke, ugyanis ezeknél a betegeknél nyolcszor nagyobb a valószínűsége annak, hogy 3 éven belül PC-t diagnosztizálnak náluk, mint az átlagpopulációban.
Forrás: Javeed N, Sagar G, Dutta SK, Smyrk TC, Lau JS, Bhattacharya S, Truty M, Petersen GM, Kaufman RJ, Chari ST, Mukhopadhyay D. Pancreatic Cancer-Derived Exosomes Cause Paraneoplastic β-cell Dysfunction. Clin Cancer Res. 2015 Apr 1;21(7):1722-33. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2022. Epub 2014 Oct 29.
