A ketamin antidepresszív hatásmechanizmusa
A ketamin gyorsan és tartósan oldja az egyébként gyógyszerrezisztens depressziót – a Molecular Psychiatry tanulmánya elsőként szolgáltat magyarázatot az anesztetikumként használatos szer antidepresszív hatásmechanizmusával kapcsolatban.
A legtöbb antidepresszív szer hatásának kialakulásához több hétre van szükség, ezzel szemben a disszociatív anesztetikum ketamin beadása után pár perccel már oldja a depressziót, és ez a hatása akár több hétig is fennmarad. A kutatókat régóta érdekli, hogy mi lehet a gyors és tartós antidepresszív hatás mechanizmusa, és most végre a Chicago-i University of Illinois élettanász és pszichiáter szakembereinek sikerült molekuláris szintű magyarázatot találniuk.
Mint a Mark Rasenick vezetésével dolgozó kutatók a Molecular Psychiatry című szaklapban megjelent tanulmányukban (NMDAR-independent, cAMP-dependent antidepressant actions of ketamine) írják, intravénásan adott ketamin hatására a tradicionális antidepresszív szerekre rezisztensek kétharmada esetében szűnik meg a depresszió, és a hatás átlagosan egy hétig fennmarad, vagyis sokkal hosszabb ideig, mint ami a szer féléletideje a szervezetben (ez utóbbi 6 óra).
Rasenick és munkatársai sejtmodell-rendszer segítségével vizsgálják az antidepresszánsok hatásmechanizmusát. Korábban már kimutatták, hogy a leggyakrabban alkalmazott antidepresszánsok, a szelektív szerotonin visszavétel gátló szerek (SSRI) azáltal hatnak, hogy az agysejtek sejtmembránjából G-proteineket szabadítanak fel, amelyeket a membrán egy lipidstruktúrája egyébként inaktív állapotban tart. Az így aktiválódó G-proteinek ciklikus AMP-t termelnek, ami hozzájárul a neuronok megfelelő jelátviteléhez. A depresszióban szenvedők esetében a G-proteinek nagyobb hányada van inaktív állapotban a lipidstruktúrákban, ami rossz hatékonyságú jelátvitelhez vezet, ez pedig közreműködhet a depresszió tüneteinek – pl. általános tompaság, érzéketlenség – kialakulásában, nyilatkozta Rasenick, és hozzátette: az SSRI szerek fokozatosan, több nap alatt szabadítják fel a lipidstruktúrákból a G-proteineket, ez lehet az oka lassú hatáskezdetüknek.
A kutatók most a ketamin hatását vizsgálták meg sejtmodell-rendszerük segítségével, és kiderítették, hogy e szer hatására a G-proteinek 15 percen belül elhagyják a sejtmembrán lipidstruktúráit, majd csak nagyon lassan jutnak oda vissza. Mindez, teszi hozzá Rasenick, ellentmond annak a korábbi hipotézisnek, miszerint a ketamin az NMDA receptor blokkolása révén hat. Az is alátámasztja, hogy nem az NMDA receptor játszik szerepet a ketamin hatásában, hogy NMDA receptor knock out sejtekben a szer ugyanúgy igen gyorsan szabadítja fel a G-proteineket.
Mint Rasenick kifejti: a G-proteinek mozgása és aktiválódása az antidepresszánsok hatását jelző biomarker lehet.
