hirdetés
2017. december. 18., hétfő - Auguszta.

A katekolamin-metabolizmus és a mitokondriális DNS-deléciók a dopaminerg neuronokban

A vizsgálat kísérletes bizonyítékkal szolgált arra, hogy a dopamin közvetlen szerepet játszik a dopaminerg neuronokban létrejövő mitokondriális DNS-deléciók kialakulásában és expanziójában, ami új információval bővíti a Parkinson-betegség patogenezisével kapcsolatos ismereteinket.

A Parkinson-betegség két legfontosabb patológiai jellegzetességének tekintik a Lewy-testeknek nevezett intracelluláris protein aggregátumok jelenlétét, valamint a dopaminerg neuronok számának specifikus csökkenését a substrantia nigra adott pars compactájában. Embereknél ezek a neuronok neuromelanin nevű fekete pigmentet tartalmaznak. Amennyiben ennek mennyisége csökken, úgy dopaminhiány áll be a striatumban, ami a betegség jól ismert motoros tüneteit eredményezi. Érdekes megfigyelés, hogy e neuronok sérülékenysége meglehetősen szelektív, mivel a dopaminerg neuronok más populációi esetében nem következik be sejthalál.

Bár a Parkinson-betegség kialakulásának pontos mechanizmusa továbbra sem tisztázott, többféle celluláris kockázati tényezőt is azonosítottak, amelyek közül a legjelentősebb hatású az öregedés. A Parkinson-betegséget valóban gyakran emlegetik az öregedéssel összefüggő betegségként, mivel jelentkezésekor a betegek átlagéletkora 55 év körül van, és 65 éves kor felett incidenciája exponenciálisan emelkedik. Az egyéb celluláris rizikófaktorok sorában említendő bizonyos környezeti toxinok expozíciója, illetve egyes gének mutációi, melyek a korai kezdetű vagy az örökletes Parkinson-betegség kialakulását eredményezik. A feltételezések szerint ezek a tényezők sokféle sejttípus működését befolyásolják, és a kutatások elsősorban azokra a sejtspecifikus faktorokra összpontosulnak, melyek magyarázatot adhatnak a substantia nigra pars compactájában található dopaminerg neuronok szelektív sérülékenységére. A dopamin metabolizmusában részt vevő molekulák (például a reaktívoxigéngyökök és a dopamin oxidált köztes termékei), valamint a neuromelanin feltehetőleg fontos szerepet játszik a betegség létrejöttében, azonban a beszámolók nem egybehangzóak e tekintetben. Ugyanakkor annak oka is tisztázásra vár, hogy az életkor előrehaladtával miért válik egyre gyakoribbá az idiopátiás Parkinson-betegség előfordulása. Egyre több bizonyítékunk van arra nézve, hogy a mitokondriális diszfunkció legjelentősebb faktora a dopaminerg neuronok számának megfogyatkozása, mivel a parkinsonos tüneteket okozó anyagok (pl. rotenon) károsítják a mitokondriumok légzési láncolatát, illetve az örökletes Parkinson-betegséggel összefüggésbe hozott mutációk jelentős része a mitokondriális turnoverben és minőségszabályozásban részt vevő géntermékeket érinti. Végül meg kell említeni azokat a vizsgálatokat is, melyek korrelációt igazoltak az idősödés folyamata és mitokondriális diszfunkció között Parkinson-betegség kapcsán. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei alapján egyértelmű, hogy az életkor előrehaladtával megnövekszik a mitokondriális DNSdelécióinak a száma a substantia nigra pars compactájának egyes dopaminerg neuronjaiban és az emberi agyban általában is , de különösképpen Parkinson-betegség kapcsán. A mutáns mitokondriális DNS-kópiák mennyiségének folyamatos növekedése fontos tényező lehet, a dopaminerg neuronok pusztulásának időskorban. A vizsgálatok azt jelzik, hogy ha a deléciók mennyisége elér egy kritikus szintet, az már mitokondriális diszfunkcióhoz vezet. Ugyanakkor fontos megjegyezni, hogy a neuronok többsége csak egyfajta deléciót tartalmaz, hasonlóan ahhoz, amit korábban az idősekből származó kardiomiociták során is tapasztalták. Ez arra utal, hogy öregedés során a deléciót hordozó mutáns klonális expanziója következik be.

Tekintettel a mitokondriális DNS delécióinak a Parkinson-betegség kialakulásában betöltött potenciális szerepére, alapvetőnek látszik, hogy a mostaninál bővebb ismeretekre tegyünk szert arról, hogy ezek miért összpontosulnak előszeretettel a substantis nigra pars compactájára. Bár e jelenség már két évtizeddel ezelőtt meggyőző módon bizonyítást nyert és mások éppen a közelmúltban is megerősítették, a háttérben álló mechanizmus máig nem tisztázott pontosan.

A fenti korábbi eredmények  ismeretében a szerzők jelen vizsgálatukban, in vivo és in vitro bizonyítékokat kerestek arra nézve, hogy a katekolamin-metabolizmus felgyorsulása milyen szerepet játszik abban, hogy a mitokondriális DNS-deléciók képződése és/vagy expanziója éppen a dopaminerg neuronokban összpontosul.

 

Anyag és módszerek

A jelenség vizsgálatára újszerű polimeráz láncreakció stratégiát dolgoztak ki, melynek segítségével képesek voltak kimutatni egyes mitokondriális DNS-deléciókat, valamint nyomon követni ezek felszaporodásának mintázatát. E megközelítést in vitro és in vivo modellekben egyaránt alkalmazták.

 

Eredmények

A vizsgálat eredményei azt jelzik, hogy neuromelanin jelenléte nem feltétlenül szükséges ahhoz, hogy a mitokondriális DNS-deléciók kitüntetett lokalizációkban akkumulálódjanak. Az asztrocitákban zajló dopamin turnover felgyorsulása következtében megemelkedik a mitokondriális DNS-deléciók szintje a substantia nigra területén. A mitokondriális DNS-deléciók elsősorban a katekolaminerg mellékvesevelő régiójára összpontosulnak. A SH-SY5Y sejtekben a mitokondriális DNS-deléciók a dopaminerg metabolizmus szabályozása alatt állnak. A substantia nigrát alkotó neuronok sérülékenysége nem a mitokondriális DNS-deléciók kitüntetett akkumulációjára vezethető vissza.

 

Következtetések

A vizsgálat tehát kísérletes bizonyítékkal szolgált arra, hogy a dopamin közvetlen szerepet játszik a dopaminerg neuronokban létrejövő mitokondriális DNS-deléciók kialakulásában és expanziójában, ami új információval bővíti a Parkinson-betegség patogenezisével kapcsolatos ismereteinket. A mitokondriális DNS-deléciók felszaporodása valóban az az összekötő kapocs lehet az idősödés folyamata és a Parkinson-betegség kialakulása között, melyet már régóta kerestek a szakemberek.

 

Forrás: Neuhaus JFG, et al. Catecholamine metabolism drives generation

of mitochondrial DNA deletions in dopaminergic neurons. Brain. 2014;137:354−365.

 

Dr. Simonfalvi Ildikó
a szerző cikkei

(forrás: MedicalOnline)

cimkék

Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 

A háziorvostan rovat szerkesztői

Háziorvos rovat szerkesztői

Aktuális rovatszerkesztő


 

 

 

Dr. Patócs Attila

egyetemi docens

Semmelweis Egyetem Laboratóriumi Medicina Intézet

Szakmai önléletrajz

Ez egy nagyon bonyolult dolog, olyan bonyolult, hogy még mi, orvosok sem teljesen értjük, maximum sejtjük, vagy szeretnénk sejteni.

Egy friss statisztika szerint a 2017-es év első felében több adat került illetéktelen kezekbe, mint tavaly az egész esztendő alatt. Ez összességében tavaly 1,9 milliárd elveszett személyes adat volt – és már csak alig félév van a GDPR hatálybalépéséig.