Az urokináz-receptor szerepe fertőző betegségekben

Bizonyítékok sora igazolja, hogy az urokináz típusú plazminogén-aktivátor (uPA) receptora (uPAR) központi szerepet játszik nemcsak a sejtek migrációjában, hanem adhéziójában, túlélésében és proliferációjában is, melynek hátterében más extracelluláris és/vagy sejtfelszíni ligandumokkal fennálló interakciók állnak.

A leukociták többsége, ezen belül a monociták/makrofágok, granulociták, éretlen dendritikus sejtek expresszálják az uPAR-t. Az uPAR ezen túlmenően részt vesz a szöveti migrációban, mely a gyulladásos folyamat, a fertőzéssel szembeni immunvédelem, a rosszindulatú invazivitás és a sérülést követő szöveti remodelling alapvetően fontos eleme. Az uPAR felszabadulhat a sejtfelszínről szolubilis formában (suPAR); emelkedett suPAR-szintekről számoltak be vírusos, bakteriális vagy parazitás infekciók kapcsán, továbbá autoimmun kórképekben és rákbetegségben. A suPAR-szintek feltehetőleg az adott személy immunaktivációjának állapotát tükrözik. Érdekes megfigyelés, hogy a fent felsorolt állapotokban a szérum magasabb suPAR-koncentrációi rosszabb prognózisú betegséget jeleznek.

Az uPAR funkciói

Az uPAR szabályozza az extracelluláris proteolízist, ugyanakkor részt vesz a sejtek adhéziójának, migrációjának és proliferációjának szabályozásában, véd az apoptózissal szemben és epiteliális mesenchymalis átmenetet (EMT epithelial mesenchymal transition) indukál − függetlenül az uPA enzimatikus aktivitásától.

Az uPAR ugyanakkor kapcsolódhat a növekedésifaktor-receptorokhoz, mint az epidermális növekedési faktor (EGFR, epidermal growth factor receptor) és a thrombocytaeredetű növekedésifaktor-receptor (PDGFR, platelet derived growth factor receptor), továbbá az újabb adatok szerint a CXCR4, ami a strómaeredetű faktor-1 (SDF1, stromal-derived factor 1) kemokin receptora.

Az uPAR szerepe fertőzéses kórképekben

A bakteriális termékek (pl. endotoxin) és a proinflammatorikus citokinek (pl. IL-1 és TNF-alfa) többféle sejttípusban, többek között a monocitákban és neutrofil sejtekben fokozzák az uPA expresszióját és szekrécióját. Az uPA lokális felszabadulása potenciálja a neutrofil aktivációt, a szuperoxid-termelést és a migrációt mind az uPAR-dependens, mind az uPAR-independens utakon keresztül.

A membránhoz kötött és szolubilis uPAR képes modulálni a mononukleáris sejtek adhézióját és migrációját in vitro. Ezen túlmenően az uPAR hasított szolubilis formája hozzájárulhat a gyulladásos sejtek szaporodásához. Humán leukocytákban a Lyme-borreliosist okozó Borrelia burgdorferi-expozíció az uPAR-expresszió up-regulációjához vezet.

Az immunválasz modulálásán túl az uPA és uPAR részt vehet az adaptív immunválasz kifejlődésében. Az uPA és uPAR egyaránt gyorsan up-regulálódik a T-sejtek aktivációján keresztül. Ezen túlmenően, az uPAR-t az antigénprezentáló sejtek expresszálják, többek között a dendritikus sejtek, a monociták és a makrofágok.

Egészséges személyeknél kezdetben úgy tartották, hogy a suPAR-szintek a sejtfelszíni uPAR teljes szintjét tükrözik. Valójában a suPAR-szintek az adott személy immunaktivációjának állapotát jelzik; emelkedett suPAR-szinteket észleltek vírusok, baktériumok és paraziták okozta fertőzésekben, valamint autoimmun kórképekben. A szérum magasabb suPAR-szintje kedvezőtlenebb prognózist jelez bizonyos fertőzéses betegségekben, többek között HIV-1-infekcióban, tuberkulózisban és maláriában. Aktív tuberkulózis során megemelkedik a suPAR-szint, ami a tuberkulózis terápiájának megkezdésekor prognosztikai értékű a kezelési periódus alatti túlélésre. A kezelést sikerrel befejező betegeknél a suPAR-szintek a nem fertőzött személyeknél mérhető értékekre csökkennek. Mindezek fényében a suPAR igen ígéretes biomarkernek tűnik tuberkulózisban.

A HIV-1-infekcióról kimutatták, hogy az uPAR up-regulációját eredményezi a leukocitákban in vitro és in vivo egyaránt. Egy vizsgálatban retrospektív módon határozták meg a szérum suPAR-koncentrációit 314 HIV-1-fertőzött betegnél. A szérum suPAR-szintjei korrelációt mutattak a túléléssel, ha az AIDS-szel összefüggő halálozást tekintették elsődleges végpontnak. A szérum magas suPAR-szintjei kedvezőtlen teljes túléléssel társultak, és a Kaplan−Meier-analízis azt jelezte, hogy a suPAR-szintek emelkedésével párhuzamosan folyamatosan növekedett a halálozási arány. Az elfogadott prognosztikai markerek szerinti korrekciót követően a suPAR prognosztikai értéke továbbra is erősen szignifikáns maradt, ami arra utal, hogy a szérum suPAR-szintje a túlélés új, megbízható és független prediktora lehet HIV-1-fertőzésben. Az igen aktív antiretrovirális terápiában (HAART, highly active antiretroviral therapy) részesülő betegek körében a suPAR-érték az immunológiai kudarc és a mortalitás erős prediktorának tekinthető HIV-1-fertőzött betegek csoportjában, melynek prognosztikai megbízhatósága hasonló a CD4+ T-sejtszáméhoz és a virémiáéhoz. A suPAR és CD4+ prognosztikai értékének kombinálása javítja a halálozási kockázat becslésének pontosságát nem antiretrovirális terápiával kezelt, HIV-1-infekcióban szenvedő betegek csoportjában.

Egy prospektív kohorszvizsgálat tapasztalatai alapján nemrégiben arra tettek javaslatot, hogy a plazma suPAR-szintje a betegség súlyosságának és a fatális kimenetelnek a prediktora lehet bakteriémia kapcsán. A plazma suPAR-szintjeit 132 olyan beteg esetében mérték, akiknél a bakteriémia hátterében Staphylococcus aureus-, Streptococcus pneumoniae-, béta-hemolitikus Streptococcus- vagy Escherichia coli-fertőzés állt. A suPAR-értékeket a pozitív hemokultúra után 1−4 nappal, a 13−18. napon, majd a felépülés során határozták meg. Az 1−4. napon mért suPAR-csúcsértékek lényegesen magasabbak volt a nem túlélők között, mint a túlélők esetében. Amennyiben a 11,0 ng/ml-es értéket tekintették határértéknek, a suPAR 83%-os sznzitivitással és 76%-os specificitással azonosította a fatális eseteket. A 11 ng/ml-es értéket meghaladó suPAR-szintek hipotenzióval és a szervi elégtelenség szempontjából magas pontszámokkal társultak. A magas suPAR-értékek a befolyásoló tényezőket is figyelembe vevő logisztikus regresszió modell szerint is a fatális kimenetel független kockázati tényezőjének mutatkoztak. Mindezek alapján a szerzők azt a következtetést vonják le, hogy a plazma suPAR-szintje szenzitív és specifikus független prognosztikai biomarker lehet bakteriémiában szenvedő betegeknél.

Következtetések

Az uPAR-t többféle vérképzőrendszeri sejt expresszálja, és expressziója számos bakteriális, virális és parazitás fertőzésben fokozott. Ez arra utal, hogy az uPAR szerepet játszik a hatásos belső és/vagy adaptív immunválasz kialakulásában. In vivo körülmények között az uPAR kedvező feltételeket teremthet az immunválaszért felelős sejtek felszaporodásához, aktiválódásához és fagocitaaktivitásához. A perifériás limfoid szervekben az uPAR serkentheti a T-sejtek aktiválódását, proliferációját és differenciálódását, ezáltal hozzájárul az adaptív immunitás kifejlődéséhez. A sejtfelszíni uPAR felszabadulhat szolubilis formában (suPAR). A szérum suPAR-szintje összefüggésben áll a sejtfelszíni uPAR-expresszió összegzett szintjével, és úgy tűnik, hogy az immunrendszer aktiválódását jelzi. Mindezek alapján a suPAR az immunaktiváció stabil markerének tekinthető, mely meggyőző prognosztikai értékű különböző fertőzéses kórállapotokban.

Forrás: Montuori N, et al. The urokinase-receptor in infectious diseases. Le Infezioni in Medicina. 2012;Suppl 2:13−18.

A szolubilis urokináz típusú plazminogén-aktivátor receptor (suPAR) szerepe légúti betegségekben

Lead: A biomarkerek hasznosak lehetnek a diagnózisban, a követésben és a specifikus kezelésben részesülő betegek prognózisában, mivel korán jelzik előre a terápia hatásosságát és toxicitását.

A szolubilis urokináz típusú plazminogénaktivátor-receptor (suPAR) az immunrendszer aktiválódásának potenciális biomarkere lehet. Emelkedett suPAR-szinteket figyeltek meg autoimmun kórképekben, egyes szolid tumortípusokban (pl. nem kissejtes tüdőrák), többféle fertőzéses és gyulladásos betegségben (pl. HIV-infekció, tuberkulózis, arthritis, Pneumococus- és Streptococcus-pneumonia, bakteriémia, szepszis). Ily módon a suPAR-szintek ismerete alapvető jelentőségű a betegség diagnózisának és lefolyásának előrejelzésében.

A korábbi adatok szerint a keringésben lévő suPAR jelentős szerepet játszhat többféle légúti betegségben is. Az uPA aktiválódását figyelték meg egy sor gyulladásos és tüdőbetegségben, például felnőttkori respiratorikus distressz szindrómában, idiopátiás pulmonális fibrózisban és asztmában.

Kimutatták, hogy a szérum suPAR-szintje alapvető szerepet játszhat a krónikus obstruktív tüdőbetegséget (COPD, chronic obstructive pulmonary disease) kísérő gyulladásban. A szérum suPAR- és a plazma fibrinogénszintjének meghatározása hasznos lehet a stabil COPD kivizsgálásában. Mások azt hangsúlyozzák, hogy a suPAR jelentős befolyással lehet a tüdőbetegségre.

A kutatók úgy vélik, hogy a COPD-betegek alsó légutainak az epitéliumában az uPAR-szintek emelkedése felelős az aktív epiteliális-mesenchymalis átmenetért (EMT, epithelial-mesenchymal transition), így a suPAR összefüggésben áll a légúti restrikcióval is. Egy másik vizsgálatban azt találták, hogy szoros inverz korreláció áll fenn a FEV1% és az uPAR-expresszió között, míg megint más szerzők szerint az uPAR fontos tényező a COPD kialakulásában. Felvetődött, hogy az uPA és uPAR potenciális biomarker lehet a COPD terápiájának követésében. A következőket állapították meg: a különféle uPAR-izoformák jelen vannak a tüdő és az immunrendszer sejtjeiben; az uPAR-expresszió sejtspecifikus; az uPAR összefüggésben áll az asztmahajlamossági génekkel; illetve a bizonyítékok azt jelzik, hogy az uPAR-szintek tüdőbetegségekben – például COPD-ben és asztmában − megemelkednek. Adatok vannak arra, hogy a tüdő epitéliumának uPAR-expressziója az asztma súlyostól fatálisig terjedő súlyosságú eseteiben megemelkedik. A suPAR nagyobb mennyiségben van jelen a tüdőbetegek köpetében például asztma, COPD vagy cisztás fibrózis kapcsán. Az uPAR kis molekulatömegű struktúrái a perifériás neutrofil sejtekben mutathatók ki, míg a nagyobb molekulatömegű struktúrák gyakrabban vannak jelen a tüdő eozinofil sejtjeiben. Az állatkísérletes adatok szerint az uPA hozzájárul a tüdő érrendszerében zajló endogén fibrinolízishez. Sejttenyészetekben a pulmonális mikrovaszkuláris sejtek nagy mennyiségben termelnek uPA-t és kisebb mennyiségben tPA-t, szemben más endoteliális forrásokkal.

A tüdő suPAR-szintjeinek meghatározása hasznos lehet az égési sérülést szenvedett betegek diagnosztikájában, míg a szisztémás suPAR-szintek prognosztikai értékűek. Az uPA, uPAR és PAI-1 aránya szignifikánsan magasabb a COPD-betegek tüdősejtjeiben és pulmonális makrofágjaiban, mint az egészséges kontrolloknál, és szignifikáns inverz korreláció mutatható ki a tüdőfunkció, illetve az uPA, uPAR és PAI-1 között. Arra is fény derült, hogy az uPA tüdőben mérhető szintjei különböznek a COPD-betegek, illetve a dohányos és nem dohányos kontrollok között. Az uPA ugyancsak szignifikáns összefüggést mutat a tüdőfunkcióval, valamint a kis légúti fibrózis és emfizéma súlyosságával is. Az uPA-rendszernek alapvető jelentősége lehet a COPD kialakulásában azáltal, hogy gyulladást és szöveti remodellinget indukál. Állatkísérletek azt jelzik, hogy az uPA az immunválasz fontos modulátora in vivo.

Pneumocystis carinii-fertőzésben az uPA jelentősen hozzájárul a P. carinii clearance-ében szerepet játszó gyulladásos eseményekhez. Az uPA kulcsszerepet játszik a gazdaszervezet opportunista patogénekkel szembeni pulmonális védelmében. A fibrinolitikus aktivitással rendelkező epiteliális uPA jelentősen közrehat a COPD létrejöttében. Az uPA, uPAR és PAI-1 jelentős részben felelős a COPD-betegeknél gyakori morbiditásnak számító tüdőrák patogeneziséért. Az uPA-rendszer szintjének emelkedése a tüdőrák progressziójával, metasztatikus betegséggel és kedvezőtlen prognózissal társul.

A suPAR-szintek fontosak a tuberkulózis kezelésének követésében: sikeres terápia nyomán az értékek a nem fertőzött személyeknél észlelhető szintekre csökkennek. A suPAR szérumszintjei asztmában és COPD-ben megemelkednek, a kontrollszemélyekkel összehasonlítva.

A potenciális klinikai biomarkerek sorában a suPAR kiváló jelölt lehet, mivel plazmamintákban igen stabil. A biomarkerek hasznosak lehetnek a diagnózisban, a követésben és a specifikus kezelésben részesülő betegek prognózisában, mivel korán jelzik előre a terápia hatásosságát és toxicitását.

Tüdőbetegségekben az ideális biomarker könnyen alkalmazható és gyorsan elérhető a mindennapi klinikai gyakorlatban. A suPAR a gyulladás viszonylag új nem specifikus markere.

Összefoglalás

A szisztematikus áttekintés azt mutatja, hogy a suPAR szisztémás szintje tüdőbetegségek kapcsán megemelkedik. A suPAR szerepet játszhat a tüdőbetegségek progressziójában, prognózisában és mortalitásában, és kapcsolatot képez a molekuláris mechanizmusok és a gyulladásos folyamat között. További kutatások szükségesek annak meghatározására, hogy a suPAR alkalmazható lehet-e a kezelés követésében és a terápiás döntések meghozatalában.

Forrás: Can U. The role of soluble urokinase-type plasminogen activator receptor (suPAR) in multiple respiratory diseases. Receptors & Clinical Investigation. 2015;2:e473.