Hogyan lehet bárkiből beteget csinálni?

A laborvizsgálatok során azonban több hibát is el lehet követni. Korábban szó volt a laborvizsgálatokat megelőző, ún. preanalitikai (mintavételi) fázisban elkövethető, hibás eredményhez vezető hibalehetőségekről.

A helyesen levett és feldolgozott minták esetében kapott helyes (azaz a beteg szervezetében lévő körülményeket pontosan tükröző) eredmény is azonban haszontalan, sőt, akár káros is lehet, ha a vizsgálatot kérő orvos néhány tényt figyelmen kívül hagy.

Normál vagy kóros?

A klinikus a teszteredményt általában az egészséges (az adott betegségben nem szenvedő)  személyek esetében megállapított tartományhoz viszonyítja. Ezt nevezik referencia (vagy normál) tartománynak. A referencia tartományon kívül eső eredmény ’kóros’, az azon belüli a ’normál’. Sajnos, a helyzet azonban nem mindig egyértelmű.

A referencia tartomány megállapításához meghatározott számú nem beteg, illetve beteg személy esetében határozzák meg az adott paraméter értékét (optimális esetben módszerenként). A referencia tartomány határaiként olyan értékeket kell meghatározni, amelyek a nem beteg személyeket a betegektől nagy pontossággal elválasztják. Ez a napjainkban rutinszerűen végzett laborvizsgálatok esetében azt jelenti, hogy a nem beteg személyek 95 – 99%-ának az értékei a tartományon belül lesznek és csak 1 – 5%-uk kerül a tartományon kívülre. Azaz: 100 egészségesből teszttől függően 1 – 5 esetében utal a vizsgálat (tévesen) betegségre. Ez első ránézésre nem sok.

Ha viszont 2 paramétert kér az orvos (pl. mind a kettő esetében 5% a téves pozitivitás aránya), akkor annak a valószínűsége, hogy egy egészséges embernél az egyik kóros lesz, már közel 10%. Ha már egy 15 paramétert vizsgáló ’éves szűrést’ veszünk, akkor az álpozitivitás valószínűsége drasztikusan tovább nő. Ha paraméterenként 5%  az álpozitívok aránya, akkor csupán az egészségesek 46%-ánál, azaz kevesebb, mint felénél lesz az összes eredmény ’normális’, a többinél (a személyek 54%-ánál) legalább egy paraméter ’kóros’ lesz. (A legalább egy 1 kóros eredménnyel rendelkező egészséges személyek aránya még akkor is 14% lesz, ha a paraméterek referencia tartományát úgy állították be, hogy csak 1% lesz az álpozitívak aránya paraméterenként.)

Mi következik ebből?

1. Nem szabad KIZÁRÓLAG egy kóros paraméterre diagnózist alapozni (vagy – a paraméterek többsége esetén – csak ez alapján kivizsgálást indikálni). Mindig figyelembe kell venni a klinikai tüneteket, jeleket, a beteg panaszait, az összefüggő egyéb laborvizsgálatok eredményeit (pl. vérképvizsgálat esetén normális hemoglobinszint és vörösvérsejtszám mellett kissé alacsonyabb MCV érték esetén nem indokolt automatikusan mikrociter anémia / vashiány irányába kivizsgálni a beteget.)
2. Érdemes jól átgondolni, milyen vizsgálatokat kérnek. A feleslegesen kért vizsgálat nemcsak pénzbe (ill. vérbe, időbe, fáradtságba) kerül, a nem elhanyagolható valószínűséggel jelentkező álpozitív eredmény alaposan félreviheti a kivizsgáló orvost. Ez az ’árnyékra vetődés’ jellegzetes esete. (Pl. az egyéb tesztek normális eredménye mellett a panaszmentes személynél mért reuma faktor pozitivitás esetén nem indokolt az autoimmun irányba történő kivizsgálás.)
3. Az egyszeri kóros eredményt adó tesztet az intenzív kivizsgálás indítása előtt ismételni kell, illetve hasonló információtartalmú, más elven alapuló laborvizsgálattal igazolni. (Pl. kissé magasabb ASAT [GOT] érték esetén  az ismétlés során ALAT [GPT] érték meghatározása is javasolt, mielőtt májkárosodás irányába

Még néhány gondolat a referencia tartományról

Ahogy feljebb szó volt róla, a referencia tartomány az az értéktartomány, ahol a nem beteg személyek értékeinek a túlnyomó hányada megtalálható.

A ’nem beteg személyek’ összegyűjtése, tőlük a mintavétel nem egyszerű feladat. A problémákat az alábbiak jelentik:

1. Az emberek orvoshoz (általában) akkor mennek, ha betegek, az egészségesek (nem betegek) kevésbé.
2. Az egészséges és az adott betegségben nem szenvedő személyek populációja nem feltétlenül ugyanaz. Ha pl. van egy teszt, ami a diabéteszes mikrovaszkuláris szövődmények kimutatását célozza, referencia populációként nem az egészséges véradókat, hanem a diabéteszes, de szövődményben még nem szenvedő személyek közösségét kell(ene) használni. Azaz: az ideális az lenne, ha a referencia populáció a betegtől csupán a betegség tényében térne el (a paraméter értékét esetleg befolyásoló életkorban, egyéb kórképek fennállásában NEM).

A fentiek alapján vannak olyan paraméterek, ahol nagy annak a kockázata, hogy nincs elegendő méretű referencia populáció, azaz nem lehet mindig pontosan tudni, mi a kóros és mi nem az (pl. egészséges gyermekek esetében a szülők nem fognak mintavételt indítványozni csak azért, hogy egészséges referencia tartományt állíthassanak fel). Könnyen elképzelhető olyan szituáció is, hogy ugyanannak a paraméternek a többféle (kor-, nem-, vagy akár betegség-specifikus) referencia tartománya van (ez a helyzet pl. hormonvizsgálatok, vagy akár a HbA1c esetében is).

A referencia populáció hiányával különösen olyan esetben kell számolni, amikor a paraméter új és még nincs vele évtizedes klinikai tapasztalat. Azaz: érdemes a diagnosztika alkalmazása során konzervatív megközelítést alkalmazni, a nagy lelkesedéssel reklámozott új (és gyakran igen drága) paramétereket fenntartással kezelni.

Két gyakran (és tévesen) használt fogalom: szenzitivitás és specificitás

A referencia tartományon kívül eső kóros eredmények tehát az esetek egy részében nem beteg személyhez tartoznak – illetve előfordulhat az is, hogy a beteg személy esetében kapunk normál eredményt. A szenzitivitás és a specificitás két olyan mutató, ami a teszt esetében jelzi, mennyire tudja hatékonyan elválasztani a beteget a nem betegtől.

A szenzitivitás azt mutatja, hogy a valóban beteg személyeknek (azaz beteg plusz álnegatív beteg) hány százalékát teszik ki a pozitív eredményt mutató betegek.

A specificitás annak felel meg, hogy a nem beteg személyeknek (azaz nem beteg plusz álpozitívak) hány százalékát teszik ki az összes negatív eredményt mutató nem beteg személyek.

A klinikus és a laboros is arra törekszik, hogy minél szenzitívebb és specifikusabb teszteket használjon. A két mutató azonban nem független egymástól. A referencia tartomány határának a módosításával változik a szenzitivitás és a specificitás egymás ’kárára’.

Minden teszt esetében van egy olyan érték, ami mellett a teszt 100%-ban szenzitív (azaz az összes betegnél jelez), ennél az értéknél viszont a specificitás alacsony lehet (azaz sok lesz az álpozitív, emiatt pedig további vizsgálatot igénylő személy). Illetve lesz olyan érték is, ami 100%-ban lefedi az egészségeseket (miközben az álnegatív személyek aránya nő).

Ennek az elméletinek tűnő fejtegetésnek nagyon fontos gyakorlati vonatkozásai vannak.

1. Nem várható el egyetlen teszttől sem az, hogy a szenzitivitás és a specificitás egyaránt 100% legyen. MINDIG LESZNEK ÁLNEGATÍV és/vagy ÁLPOZITÍV ESETEK.
2. Ha valaki arra hivatkozik, hogy ezt vagy azt a tesztet érdemes rendelni, mert az nagyon szenzitív, javasolt rákérdezni az adott szenzitivitás mellett a specificitásra.
3. Adott határérték mellett a teszt szenzitivitása vagy specificitása meghatározza, milyen célra használható az adott teszt. Ha a cél egy súlyos betegség szűrővizsgálattal való kimutatása (pl. veleszületett anyagcsere-betegségek esetében), akkor a teszt szenzitivitásának minél magasabbnak kell lennie. Ennek ára az, hogy a specificitás csökken. Magyarul: nagy lesz az álpozitívak aránya.
4. Az álpozitív személyek kivizsgálásakor a feladat a nem beteg személyek kimutatása. Erre a célra egy nagy specificitású (akár igen alacsony szenzitivitású) teszt alkalmas.

A fentiek alapján, mivel a tesztek egyszerre nem feltétlenül nagy specificitásúak és szenzitivitásúak, érdemes őket kombinálni (egy nagy szenzitivitású, ill. egy nagy specificitású tesztet – ahogy a szűrővizsgálat során kiszűrt személyek további kivizsgálása során jelenleg is történik).

Az egzotikus hangzású ’pozitív prediktív érték’

A szenzitivitás-specificitás kérdéskört tovább gondolva: bármely nagy szenzitivitású és specificitású vizsgálat esetében lesznek olyan személyek, akiknél a laboreredmény tévesen kóros (vagy tévesen normális) lesz. Ez alapján a klinikus joggal teszi fel a kérdést: mekkora annak a valószínűsége, hogy az adott betegnél kapott kóros eredmény VALÓBAN betegségre utal? Erre a választ a pozitív prediktív érték (PPE) adja meg.

A pozitív prediktív érték (PPE) azt mutatja, hogy a valóban beteg személyek hány százalékát teszik ki az összes pozitív eredményt mutató (azaz beteg plusz álpozitív egészséges) személynek.

A negatív prediktív érték  (NPE) annak felel meg, hogy a nem beteg személyek hány százalékát teszik ki az összes NEGATÍV eredményt mutató (azaz nem beteg plusz álnegatív beteg) személynek.

A szenzitivitás és specificitás a teszt teljesítőképességét jelzi. Az álpozitív személyek arányát egy adott populációban a szenzitivitás mellett a valóban beteg személyek gyakorisága is befolyásolja. Könnyen belátható: ha van egy olyan tesztem, ami a nem betegek 1%-ánál álpozitív, akkor 10000, egymás után vizsgált nem beteg személyből 100-nél lesz kóros az eredmény. Ebben az esetben – függetlenül attól, hogy nagy szenzitivitású a teszt – az összes eredmény téves (azaz: inkább ne is végezték volna el...). Ha a 10000 fős populációból pl. 1000 a beteg, akkor az álpozitívak száma (90 db) a valódi pozitívakhoz képest (1000) elenyésző. Ez utóbbi esetben ugyanazzal a szenzitivitású és specificitású teszttel mérve  egy kóros eredmény nagy valószínűséggel beteget is jelez. A PPE ezt a valószínűséget számszerűsíti. (Klasszikus példa erre pl. a petefészekrák-tumormarker vizsgálata. Férfiaknál a teszt teljesítőképességtől függetlenül az eredmény csak negatív és álpozitív eredményű lehet.)

Érdemes megjegyezni: a teszt által adott információ értékét befolyásolja, hogy milyen betegségek jellemzőek az általa vizsgált populációra. Csak olyan tesztet kérjen a klinikus, ami a vizsgált populációban megfelelő mértékben előforduló betegségre informatív. (A HIV-szűrés is ezért nem indokolt [egyelőre] az átlagos magyar populációban – jelenleg az igen pontos tesztek ellenére is az álpozitív esetek száma többszörösen meghaladná a valódi pozitív esetek számát. A veszélyeztetett személyeknél végzett HIV-vizsgálat esetében kapott pozitív eredmény viszont már sokkal informatívabb.)

Összefoglalás

A klinikai gyakorlatban a referencia tartomány alapján tartják az eredményt kórosnak vagy normálisnak.

Számolni kell azonban azzal, hogy mindig lesznek olyan személyek, akiket a laboreredmény alapján tévesen sorolnak be a beteg vagy a nem beteg populációba.

Minél többféle tesztre kerül sor valakinél, annál nagyobb annak a valószínűsége, hogy valamelyik eredménye kóros lesz. Ezért csak indokolt teszteket szabad végeztetni; az akcidentálisan (klinikai jelekkel, panaszokkal összhangban nem levő) kóros eredményeket fenntartással kell kezelni – ilyenkor ismétlésre van szükség.

A referencia tartomány határainak a változtatása alapvetően befolyásolja a teszt teljesítőképességét: a szenzitivitást és a specificitást. A teszt eredménye által adott információt ezen túl a vizsgált populációban a betegség gyakorisága is meghatározza.

(Köszönet dr. Fogarasi András cikkel kapcsolatos észrevételéért.)