Botulinumtoxin, CGRP-ellenanyagok és neuromoduláció
A migrén a primer fejfájásbetegségek egyik csoportja. Pontos patomechanizmusa nem ismert, így jelenleg oki terápia nem áll rendelkezésre. A páciensek ellátása során rohamoldásra vagy megelőző kezelésre van lehetőség, közli a Medical Tribune alapján a PharmaOnline.
Botulinumtoxin
A migrén egyik alcsoportja a krónikus migrén, amely a populáció 2%-át érinti. Definíció szerint krónikus migrén az a fejfájásforma, amely több mint három hónapon át jelentkezik, ez idő alatt havonta 15 vagy annál több napon lép fel fejfájás, és ebből legalább nyolc teljesíti a migrénes fejfájás (aurával járó és aura nélküli) jellegzetes kritériumait. A nagyon gyakori fejfájások kapcsán a krónikus migrénben szenvedő páciensek életminősége jelentősen romlik.
A krónikus migrén terápiája mind ez ideig nem teljesen megoldott. A botulinumtoxin a krónikus migrén kezelésében ez idáig az egyetlen elfogadott és igazolt terápia. A botulinumneurotoxin-A-t (BoNT-A) a Clostridium botulinum baktérium termeli. A BoNT-A idegrendszeri hatását a SNARE-komplexre (soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor) hatva fejti ki, elsősorban a SNAP-25 (synaptosomal-associated protein of 25 kDa) funkciójának gátlása révén. Ez a hatás a CGRP, a P-anyag (SP) és a glutamát preszinaptikus felszabadulását akadályozza. A BoNT-A-terápiát krónikus migrénben a PREEMPT 1 és 2 (Phase 3 Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy) klinikai vizsgálattal elemezték. A vizsgálat eredményei alapján megállapítható, hogy a BoNT-A a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan csökkentette a fejfájásos napok számát. A BoNT-A-terápia a krónikus migrén kezelésében hatékonynak bizonyult, de az injekció adásának technikai elsajátítása előzetes képzést igényel. A BoNT-A hatása három hónapig tart, ajánlás alapján háromhavonta ismételhető. Mellékhatásként a nyaki izomzat fájdalma, gyengesége, valamint a szúrás helyének enyhe fájdalma, pirossága alakulhat ki, ezek azonban átmeneti jellegűek és gyorsan múlnak (2, 3).
CGRP-ellenanyagok
A migrén terápiájának lehetséges targetjei közül a CGRP az egyik legerőteljesebben kutatott molekula (4, 5). A CGRP és a CGRP-receptor elleni humanizált ellenanyagokkal történt vizsgálatok jelenleg fázis I-II. stádiumban vannak.
Próbálkozások történtek olyan, CGRP-receptorra ható, kis molekulatömegű antagonisták (gepantok) kifejlesztésére, amelyeket a rohamterápiában lehetne alkalmazni (6, 7). Az első vegyület az olcegepant volt, melyet azonban csak intravénásan lehetett használni. Ezt követően a gyógyszer-innováció megalkotta a telcagepantot, amely már alkalmas volt orális bevitelre. Mindkét vegyület hatékonynak bizonyult, azonban a mellékhatások miatt újabb készítményeket szintetizáltak: ezek az MK-3207, a BI 44370 TA, a BMS-927711 és az MK-1602. Az összes farmakon azonban súlyos, májfunkciót érintő mellékhatást mutatott, különösen a gamma-glutamil-transzferáz emelkedését. A fentiek miatt és annak a lehetőségnek a birtokában, hogy elérhetővé váltak a teljesen humanizált monoklonális ellenanyagok, újabb fordulót vett a CGRP-re irányuló terápia, elsősorban a prophylaxist célozva meg (8). Jelenleg három vegyülettel (LY2951742, ALD403, TEV-48125) zajlanak klinikai vizsgálatok, amelyek a CGRP-t mint neuropeptidet célozzák, valamint egy másik farmakon (AMG334), ami a CGRP-receptorra hat (9) (1. és 2. táblázat).
Az eddig publikált eredmények alapján a következő megállapításokat tehetjük. Az Eli Lilly vegyületét, az LY2951742-t eddig 35 központban próbálásra a placebóhoz mérve, olyan betegeknél, akiknél havonta 4–14 migrénes nap jelentkezett (placebo n=110, LY2951742 n=108). A bevitt gyógyszermennyiség 150 mg volt, subcutan formában, kéthetente egy alkalommal adva, 12 héten át. Eredmény a migrénes napok számának csökkenésében jelentkezett [placebo: –3,0 (–42,3%), LY2951742: –4,2 (–62,5%)].
Az Alder Biopharmaceuticals vegyületét, az ALD403-at eddig 26 központban alkalmazták az USA-ban, olyan betegeknél, akiknél 5–14 migrénes nap volt 28 nap során (placebo n=82, ALD403 n=81). Az egy alkalommal, intravénásan adott 1000 mg ALD403 12 hét után –5,6-del csökkentette a migrénes napok számát, míg a placebóval elért csökkenés –4,6 nap volt. Kiemeljük, hogy az első hónapban az egyszeri intravénás beadást követően a betegek 26%-ának egyáltalán nem volt migrénes fejfájása.
A Teva Pharmaceuticals termékét, a TEV-48125-öt az USA-ban próbálták ki, 62 központban, olyan betegeknél, akiknek havonta 8–14 migrénes napuk volt. Két dózisban hasonlították össze a placebóval (n=95, 225 mg TEV-48125; n=96, 675 mg TEV-48125; n=104 placebo). A vegyület subcutan került alkalmazásra, egy alkalommal, 28 naponként 12 héten át. A placebo –3,46-dal, a TEV-48125 (225 mg) –6,27-dal, a TEV-48125 (675 mg) pedig –6,09-dal csökkentette a migrénes napok számát.
A CGRP receptorára ható Amgen-készítménnyel, az AMG334-gyel folytatott vizsgálat eredményeit a közlemény megírásakor még nem publikálták. Annyi tudott, hogy 242 beteget vontak be a vizsgálatba. A betegek egy része subcutan kapta az aktív szert 280 mg maximális adagig, a másik részük intravénásan, 140 mg adagban. Az elérhető adatok alapján a 70 mg-os dózis esetén 12 hét után a migrénes napok számának csökkenését tapasztalták. Mind a négy vegyület esetében a rendelkezésre álló adatok szerint a mellékhatások kis számban és elhanyagolható erősségben jelentkeztek.
Neuromoduláció
Epizodikus vagy krónikus migrénben gyógyszer-rezisztencia esetén centrális neuromoduláció (transcranialis mágneses stimuláció, transcranialis direkt áramos stimuláció) és perifériás neuromoduláció (nervus occipitalis stimuláció, ganglion sphenopalatinum stimuláció, nervus vagus stimuláció, nervus auriculotemporalis stimuláció, nervus supraorbitalis stimuláció) kísérelhető meg (10). A neurostimulációs eljárások mind epizodikus migrénben, mind krónikus migrénben ígéretes terápiás lehetőséget jelentenek, jól tolerálhatók és biztonságosan alkalmazhatók.
