Neurotranszmittereink és az elhízás

Mint az opioid-függés

A normál testsúlyúakkal összehasonlítva az elhízottak agyában szignifikánsan kevesebb opioid receptor található, míg dopaminrendszerük aktivitásában nem találtak változást a kutatók. A Journal of Neuroscience című szaklapban megjelent vizsgálatban szelektív radioligandokkal és pozitron emissziós tomográffal vizsgálták a normál testsúlyú és jelentősen elhízott önkéntesek m-opioid és 2-es típusú dopamin (D2) receptorainak előfordulását, illetve a receptorsűrűséget a jutalmazásért felelős agyi régiókban (ventrális striátum, insula, talamusz). A kutatók azt is megállapították, hogy a felsorolt agyi régiókban mért m-opioid receptorsűrűség fordított arányban áll a testsúllyal (BMI-vel), azonban semmilyen összefüggést nem találtak a testsúly és a D2-receptorsűrűség között. Mint a kutatók megjegyzik: az elhízásnak tipikus neurobiológiai megfelelője van az agyi jutalmazó rendszerekben, ami az addikciók közül leginkább az opioid-függés agyi képére emlékeztet (Henry K. Karlsson és munkatársai: Obesity is associated with decreased μ-opioid but unaltered dopamine D2 receptor availability in the brain).

Mint a kannabisz-fogyasztás

Az elmúlt évtizedben az endokannabinoid rendszerről kiderült, hogy alapvető szerepet játszik az energiaháztartás szabályozásában. Az 1-es típusú endokannabinoid receptorra (CB1) ható endokannabinoidok (anandamid, 2-arachidonoylglycerol) centrális és perifériás hatása anabolikus, növelik a táplálékfelvételt, fokozzák a lipogenezist és a zsírraktározást a zsírszövetben és a májban egyaránt. Az elhízottakban hiperaktív az endokannabinoid rendszer, és CB1-antagonistákkal történő kezelésük súlyvesztéshez, valamint javuló lipid- és glükózprofilokhoz vezet, azonban súlyos központi idegrendszeri mellékhatásuk (pl. az öngyilkossági késztetés és az öngyilkosságok számának növelése) miatt az eddig piacra került CB1-antagonistákat kivonták a forgalomból (Minireview: Endocannabinoids and their receptors as targets for obesity therapy; Endocrinology).

Azonban a kutatók tovább kísérleteznek olyan szerekkel, amelyek csak a perifériás CB1-receptorokat gátolják, mivel egérkísérletekben kiderült, hogy a perifériás CB1-blokád is elegendő az obezitás kardiometabolikus kockázatainak csökkentéséhez (Peripheral CB1 cannabinoid receptor blockade improves cardiometabolic risk in mouse models of obesity. J Clin Invest). Mint kommentárjában Mary-Elizabeth Patti megjegyzi, nagyon fontos lenne olyan molekulákat azonosítani, amelyek csökkentik a kannabinoid rendszer aktivitását.

A protein tirozin foszfatáz 1B gátlása

A kannabinoid rendszer aktivitásának módosításával próbálkoznak Zhaohong Qin és munkatársai is, azonban nem a CB1-receptorok gátlása révén. A kanadai kutatók az endokannabinoid rendszerrel összefüggésben lévő metabotropikus glutamátreceptorok 5-ös típusának (mGluR5) befolyásolása révén kettős hatást szeretnének elérni: egy olyan tabletta létrehozását, amely fokozza az inzulin- és leptin-jelátvitelt, és egyaránt csökkenti az étvágyat, az elhízást, valamint a szorongást. Mint a Neuron című szaklapban megjelent tanulmányukban (Chronic Stress Induces Anxiety via an Amygdalar Intracellular Cascade that Impairs Endocannabinoid Signaling) bemutatják, egérmodellben azmGluR5 defoszforilációját végző protein tirozin foszfatáz 1B (PTP1B) gátlása az amigdalában helyreállítja az endokannabinoid rendszer működését, és enyhíti a szorongást.

(Korábbi kutatások kimutatták, hogy elhízott és inzulinrezisztens személyekben a PTP1B expressziója és aktivitása fokozott, illetve hogy a PTP1B hipotalamikus aktivitásának gátlása javítja az inzulin- és leptinrezisztenciát - Inhibition of PTP1B by Trodusquemine (MSI-1436) Causes Fat-specific Weight Loss in Diet-induced Obese Mice; Obesity.)

A Neuron-cikk szerzői, Zhaohong Qin és munkatársai szerint a PTP1B központi szerepet játszik a szorongás, az elhízás és az endokannabinoid rendszer összekapcsolásában, ezért egy olyan molekulával kísérleteztek, amely szelektíven gátolja azt. Eredményeik szerint a trodusquemine nevű molekula valóban csökkentette mind az elhízást, mind a szorongást. A trodusquemine egyébként egy cápafaj - Squalus acanthias - májából kivont koleszterin-analóg, amelynek étvágy- és elhízáscsökkentő hatásával kapcsolatosan jelenleg is klinikai vizsgálatok folynak, mondta el dr. Qin. (A gyógyszerfejlesztéssel foglalkozó honlap, az AdisInsight információi szerint idén februárban felfüggesztették a trodusquemine klinikai vizsgálatát az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében.)

Hormonnal és idegnövekedési faktor receptor agonistával az elhízás ellen

Chemistry & Biology című szaklap tanulmánya szerint egy növényi hatóanyag megakadályozza a magas zsírtartalmú táplálkozás miatt kialakuló elhízást – de csak nőkben (illetve nőstény egerekben). A Közép- és Dél-Amerikában honos Godmania aesculifolia nevű fa leveleiből kivont 7,8-dihidroxiflavon (7,8-DHF) növeli az energialeadást, anélkül éri el a normális testsúly fenntartását, hogy a kezelt állat kevesebbet enne. A 7,8-DHF az agyi idegnövekedési faktor (BDNF) receptorára (TrkB) hat, és a kutatók szerint kifejezetten hasznos lehet azok számára, akikben csökkent a BDNF szintje. A BDNF ugyanis nevével ellentétben nemcsak az idegsejtek regenerációját serkenti, de a zsírsejtekre is hat: elősegíti, hogy azok az energia raktározása helyett inkább leadják azt (normális esetben a BDNF többek között testedzés után szabadul fel).

A 7,8-DHF elhízásellenes hatása csak nőstény egerekben jelentkezett, a nemek közötti eltérő hatás okával kapcsolatban a kutatóknak semmi ötletük nincs, viszont mint Keqiang Ye vezető szerző elmondja, Sanghajban és Ausztráliában már tervezik az 1-es fázisú humán vizsgálatokat.

A nazális oxitocin-spray egyszeri alkalmazása csökkenti a férfiak kalóriafelvételét, különösen a zsíros ételek fogyasztását, ez a megállapítása Elizabeth Lawson és munkatársai kutatásának, ami az amerikai Endokrin Társaság éves konferenciáján került ismertetésre. Mint Lawson elmondja, a hormon serkenti a szervezet zsírégető folyamatait is és javítja az inzulinérzékenységet, ezért ígéretes szernek tűnik az elhízás és metabolikus szövődményei kezelésében, azonban mivel nemre specifikus hatásai vannak, ezirányú felhasználását nőkben is tanulmányozni kell.