Degeneratív demenciák: korai felismerés, kilátások, terápiák

A demencia, mint klinikai szindróma okai között döntően lassú, krónikus betegségek szerepelnek. A degeneratív demenciák általában évekig, évtizedekig tartanak, az idegsejtpusztulás lassú, progresszív folyamat. Az Alzheimer-kór (AK) esetében ismert leginkább, hogy a neuropatológiai elváltozások felhalmozódása az agyban már évtizedekkel korábban elindul, mint ahogyan a következményes demencia kifejlődik. Emellett a demencia kockázati faktorainak nagy része is krónikus betegség, mint például a hypertonia, a cukorbetegség, az atherosclerosis vagy a hypercholesterinaemia, illetve az életmódi tényezők (mozgásszegény életmód vagy dohányzás) is évtizedeken keresztül fejtik ki hatásukat. Mindezek eredményeként a kognitív tünetek romlása is évekig, évtizedekig tartó folyamat. A demenciát megelőző szakaszt − ahol a tünetek a mindennapi aktivitást még nem befolyásolják − enyhe kognitív zavarnak (mild cognitive impairment, MCI) nevezték el. MCI-ben érzékeny tesztekkel már kimutathatóak tünetek, de ezeket a beteg még fokozott odafigyeléssel, „cetlizéssel”, jegyzetek használatával kompenzálja. Még korábbi szakaszban (szubjektív kognitív károsodás, subjective cognitive impairment, SCI) a betegek megélik kognitív teljesítményük csökkenését, elsősorban a végrehajtási (exekutív) funkciókban (különösen például a megosztott figyelemben, a reakcióidőben, illetve az előhívási feladatokban) tapasztalva teljesítménycsökkenést, amit azonban még az érzékeny kognitív tesztek sem értékelnek kórosként. Külön nehezíti az SCI értelmezését az életkorral megfigyelhető kognitív funkciócsökkenés, mely szintén elsősorban a prefrontális funkciókban alakul ki. Sokszor összekeveredik az epizodikus memórián belül a tárolás és az előhívás zavara is. Ez utóbbi gyakran a figyelemzavar, a pszichés tényezők, illetve a prefrontális funkciók károsodásának következménye lehet. Ilyenkor jellegzetes a segítséggel való előhívás sikere (cue-guiding), amikor a kategória megadásával az addig szabadon nem előhívható emlék előhívhatóvá válik. Az újabb rövid távú memóriatesztekben a jelenség használata elterjedtté vált (pl. FCSRT − Free and Cued Selective Reminding Test).

Az MCI fogalma Ronald Petersen amerikai neurológushoz köthető. Meghatározásában leginkább a National Institute on Aging (NIA) 2011-es kritériumai elfogadottak.

A betegtől, megbízható hozzátartozótól vagy klinikustól származó információ a kognitív képességek romlásáról.

Objektíven (kognitív tesztekkel) kimutatható kognitív károsodás  egy vagy több kognitív doménben (memória, végrehajtási funkciók, figyelem, nyelv vagy visuospatialis képességek).

A mindennapi funkcionális képességek megtartottsága (a korábbiakhoz képest kevésbé hatékony, több hibával járó mindennapos aktivitási képességek).

A szociális és a foglalkozási funkciók szignifikáns károsodásának hiánya (azaz a demencia szintjét nem elérő károsodás).

Az AK következtében kialakult MCI kutatási kritériuma tartalmazza a biomarkereket is (a béta-amiloid patológia, illetve a neurodegeneráció kimutatására). Az európai IWG- (International Working Group) kritériumok szintén kutatási körülmények között javasolják az AK biomarkereinek használatát. Itt az MCI elnevezése a prodromális AK. A DSM-5 minor neurokognitív zavarként említi.

A kognitív betegségek szűrése során fontos, hogy az MCI szakaszban vagy a már kialakult demencia stádiumaiban szeretnénk a szindróma lehetőségét kimutatni, de ma már kutatási körülmények között felmerül a tünetmentes szakasz azonosítása is, elsősorban az AK esetében, biomarkererek használatával.

A szűrés, illetve talán inkább a korai diagnózis számos előnnyel járhat a beteg és környezete számára. Sajnos kis részben, de lehetőséget ad reverzibilis kognitív károsodást okozó betegségek azonosítására és kezelésére. A tünetek korai szakaszában a beteg képes önrendelkezésre, tervezésre, így előre rendelkezhet fontos szociális, familiáris és egészségügyi kérdésekben is. A korai diagnózis a kognitív tünetek korai szimptómás kezelését teszi lehetővé. A kiszűrt betegek követése fokozott orvosi figyelmet biztosít a BPSD tünetek azonosításában, kezelésében is. Lehetőség nyílik az ápolási igények, a gondozói és szociális támogatás felmérésére, megtervezésére. A kognitív károsodás felismerése a kockázati tényezők intenzív kezelésére ösztönöz. Ugyanakkor negatív következményekkel is járhat a nem kezelhető betegségek azonosítása, jelentős pszichés terhet jelentve a betegnek és a gondozóknak egyaránt.

A betegek MCI szakaszban való szűrésének interpretációját jelentősen bonyolítja, hogy az MCI-demencia konverzió aránya és sebessége jelentős variációt mutat, így nehéz önmagában a kognitív károsodás tényéből a progresszióra következtetni. Szintén megoldandó problémát jelent a kognitív tesztek fals pozitivitása esetén azonosított beteg, akinek a betegségteherrel indokolatlanul kell szembesülnie.

Populációszintű demenciaszűrés az irodalmi adatok szerint nem javasolt. Célzott szűrés a fokozott kockázatú csoportokban ajánlott. A legfontosabb kockázati faktor az életkor, amit életmódbeli és vaszkuláris kockázati faktorokkal lehet kiegészíteni a kognitív károsodás kockázatának, így a szűrés szükségességének becslésére. 65 év felett ötévente duplázódik a kockázat, amit egy vagy több vaszkuláris rizikófaktor fokozhat tovább. Mindezek mellett a demencia családban való előfordulása is duplázza a kockázatot.

A korai kognitív deficit kimutatása nagy nehézségeket okoz. Az érzékeny tesztek általában egy domént (leginkább a memóriát) vizsgálják, több időt igényelnek, megterhelőek, a teljes kognitív státusz vizsgálata az ilyen érzékeny tesztekkel többórás, speciális képzettséget igénylő diagnosztikai feladat. A rutin, nem a kognitív zavarokkal foglalkozó szakemberek számára használható tesztek felé elvárás lehet, hogy egyszerre több kognitív domént is vizsgáljanak, ugyanakkor rövidek és mégis szenzitívek, illetve specifikusak is legyenek. Mindezekből látható, hogy ilyen ideális teszt nem létezik, valamelyik szempont alapján kompromisszumot szükséges kötni. A leggyakrabban használt tesztek a Mini Mental Teszt (Mini Mental State Examination, MMSE), az órarajzolási teszt (Clock Drawing Test, CDT) és a Montreal Cognitive Assessment (MoCA) teszt. A MiniCog teszt a rövid távú memória és a visuospatialis képességek (CDT) rövid tesztje.

A legelterjedtebb az MMSE. A 27−28 pontos határérték az MMSE tesztben az MCI diagnózisában 45−60%-os szenzitivitást és 65−90%-os specificitást, a demencia vonatkozásában a 23/24 határérték használata 87%-os szenzitivitást és 82%-os specificitást jelent (Aevarsson és Skoog, 2000). Az MMSE kétségkívül erősen verbális túlsúlyú teszt, mely alig vizsgál végrehajtási funkciókat. Nem használható nem Alzheimer-típusú demenciákban, és az AK enyhe szakaszában sem elég érzékeny. Mindezek miatt egyedüli diagnosztikus tesztként való használatra nem javasolt.

Az MMSE hátrányait a MoCA teszt igyekszik kiküszöbölni. Több résztesztet is tartalmaz a prefrontális funkciók vizsgálatára: a trail making tesztet, a verbális fluenciát, figyelmi teszteket és kategóriaképzést is. A rövid távú memória vizsgálatára 5 itemet használ, a visszahívásig pedig több idő telik el, mint az MMSE teszt esetében. Emellett használja (bár a pontozásnál nem veszi figyelembe) a segítséggel végzett visszahívás (cue-guided recall) módszerét, és része az órateszt is. 25−26 pontos határértékkel a szenzitivitása igen jó (80−100%), specificitása 50−76% az MCI tekintetében. Mindezen tulajdonságai miatt MCI szűrésére a MoCA alkalmasabb az MMSE-nél.

A MiniCog teszt során az MMSE 3 szavát kérjük visszaismételni, majd a beteg az óratesztet végzi el, és ezt követően visszakérdezzük a korábbi 3 szót. Minden felidézett szó 1 pontot ér, a helyes órateszt 2-t, a helytelen 0-t. A MiniCog teszt 0−2 pontja 39−84%-os szenzitivitással és 78−88%-os specificitással bír MCI tekintetében. A fentiek mellett számos kognitív szűrőteszt ismert az irodalomban; így a magyar fejlesztésű, az MCI kimutatására optimalizált teszt, a Korai Mentális Teszt is.

A korai szakaszban felismert kognitív károsodás hátterében álló betegség progressziójának lassítása kiemelt kutatási cél napjainkban. Az AK helyzete kivételezett, hiszen a gyógyszerfejlesztések szinte csak ezt a degeneratív demenciaformát célozzák meg. Kezdeti lépések Parkinson-kórban és progresszív supranuclearis paresisben történtek még. Sajnos azonban a legelterjedtebb mechanizmust, a béta-amiloid agyi lerakódását célzó próbálkozások eddig sikertelenek voltak. Az anti-amiloid monoklonális antitestek közül a bapineuzumab és a solanezumab III. fázisú vizsgálatokban nem bizonyult hatásosnak, a solanezumab esetében azonban mutatkozott némi előny az enyhébb betegségstádiumban, a másodlagos paraméterekben. Ehhez hasonlóan a crenezumab esetében is az enyhébb stádiumban volt kimutatható a kedvező hatás (a II. fázisú vizsgálatban), viszont a III. fázisú vizsgálatot (CREAD) hatástalanság miatt 2019-ben leállították. Hasonlóan végződött az aducanumab ENGAGE vizsgálata is. Némi meglepetésre azonban − a sikertelen vizsgálatok kibővített elemzésére hivatkozva − 2019 októberében felmerült, hogy az aducanumab magasabb dózisban mégis szignifikáns mértékben (23%) csökkentette a betegség progresszióját placebóval összehasonlítva (https://investors.biogen.com/static-files/5a31a1e3-4fbb-4165-921a-f0ccb1d64b65).

A béta-amiloid termelődésében szerepet játszó két enzim inhibitorai közül a gamma-szekretáz-gátlók már korábban hatástalannak bizonyultak, a béta-szekretáz-gátlók közül pedig három készítmény III. fázisú vizsgálatai fejeződtek be hatástalanság miatt (az utolsó az elenbacestat volt 2019-ben).

A sikertelen anti-amiloid-vizsgálatok miatt a figyelem inkább a tau fehérje felé fordult; itt is aktív és passzív immunizációs vizsgálatok történnek.

Úgy tűnik, hogy a degeneratív folyamatok lassítását célzó klinikai vizsgálatok sikere még várat magára. Napjainkban és a közeljövőben jelentősebb szerepet kell kapnia a kockázati tényezők módosításának, mivel ezzel az AK kifejlődése még az MCI szakaszban is késleltethető.