Célzott biológiai kezelés: új lehetőségek az előrehaladott nem kissejtes tüdőrák terápiájában

A tüdőrákos betegek jelentős többségét, közel 85 százalékát a nem kissejtes tüdőrákos (NSCLC) esetek adják, melyek 70 százalékát a III.B vagy IV. stádiumban fedezik fel. Az új kezelési alternatívákkal ebben a betegcsoportban jelentős javulást értünk el a standard platinabázisú kemoterápiával összehasonlítva: a betegek progressziómentes (6–10 hónap vs. 4 hónap) és teljes túlélése (12–23 hónap vs. 8–10 hónap), illetve a kezelések kapcsán elért betegségkontroll (50–70 vs. 30–40 százalék) aránya számottevő mértékben nőtt. A célzott kezeléshez kapcsolódva új diagnosztikus igények jelentek meg, és egyre inkább körvonalazódnak a nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek olyan alcsoportjai, melyeket a későbbiekben feltehetően egyedi terápiás szekvenciákkal kezelünk majd, a jelenleg elvárható eredményeket lényegesen meghaladó sikerrel. Örvendetesen megnőtt az elmúlt néhány évben a kipróbálás III. fázisába került új célzott biológiai szerek száma is, ami további terápiás alternatívákat ígér a most még megoldatlan klinikai problémák egyes területein.

A nem kissejtes tüdőrák elsővonalbeli célzott biológiai kezelését ma önállóan az epidermális növekedési faktor receptort (EGFR) gátló tirozinkinázok (gefitinib [Iressa®], erlotinib [Tarceva®]), kemoterápiával kombinálva pedig az angiogenezisgátló bevacizumab (Avastin®) képviselik. A kiújult vagy az elsővonalbeli kezelés során progrediáló daganatok bizonyos alcsoportjainak másod-, illetve harmadvonalbeli kezelésére a gefitinib és az erlotinib alkalmazható.

EGFR TKI  az első- és a másodvonalban

Az EGFR tirozinkinázgátlók (TKI) első generációjába a gefitinib és az erlotinib tartoznak. Klinikai jelentőségük sokáig vitatott volt az ellentmondó klinikai vizsgálati eredmények miatt, olyannyira, hogy a gefitinib amerikai törzskönyvezését visszavonták a fázis 3 vizsgálatok eredménytelensége miatt. Az erlotinib törzskönyvezési vizsgálata (BR. 21) egyértelmű, bár szerény szignifikáns túlélési előnyt igazolt a placebóval szemben az előzetesen egy vagy két kemoterápiás kezelés ellenére progrediáló NSCLC-betegekben; ennek alapján az erlotinibet az NSCLC másod- és harmadvonalbeli kezelésére törzskönyvezték.

Számos TKI vizsgálat retrospektív elemzése kapcsán felmerült, hogy ezek a gyógyszerek különösen hatékonynak bizonyulnak a nemdohányzó, ázsiai, adenokarcinómában szenvedő nőbetegek esetében. Ennek a betegcsoportnak a daganatos mintáit vizsgálva derült fény arra, hogy az EGFR bizonyos daganatos mutációinak (exon 19 deléció vagy exon 21 L858R pontmutáció) előfordulása esetén a betegek túlélése és a daganat TKI kezelésre mutatott válaszadási aránya jelentősen nő. Az ázsiai, nem vagy alig dohányzó adenokarcinómás betegeket bevonó IPASS vizsgálat volt az első olyan prospektív, randomizált tanulmány, amely megerősítette az EGFR-mutáció prediktív jelentőségét a gefitinib terápia vonatkozásában: drámai különbség volt az EGFR-mutáció pozitív betegcsoportban, a gefitinib jelentősen hatékonyabbnak mutatkozott a standard carboplatin-paclitaxel kezelésnél (HR=0,48; p<0,001). Ezzel szemben az EGFR-mutáció negatív csoportban a gefitinib kezelés gyakorlatilag hatástalannak bizonyult, a progressziómentes túlélés alig 2 hónap volt (HR=2,85; p<0,001). A vizsgálat eredményei alapján 2009 júliusában a gefitinibet az EMEA az EGFR-mutáns NSCLC első-, másod- és harmadvonalbeli kezelésére törzskönyvezte.  

Hasonló eredményeket hozott a kaukázusi populációra tervezett európai vizsgálat is, melynek célja elsősorban annak igazolása volt, hogy az EGFR-mutáció meghatározás és az ezen alapuló elsővonalbeli erlotinib kezelés kivitelezhető és eredményes a mindennapi gyakorlatban. A spanyol munkacsoport több mint 2000 nem-laphámrákos NSCLC beteg mintáját feldolgozva az esetek mintegy 16 százalékában igazolt EGFR-mutáció pozitivitást. A vizsgálatban 217 beteg kapott erlotinib kezelést (52 százalék elsővonalban és 48 százalék másodvonalban). A teljes betegcsoportban a progressziómentes túlélés (PFS) 14 hónap, a teljes túlélés 27 hónap volt. (Az erlotinibet ebben az indikációban egyelőre még nem törzskönyvezték.)

Figyelembe véve, hogy a teljes túlélésben (OS) gyakorlatilag nem volt különbség az eltérő erlotinib-vonalak között (OS elsővonalban 28 hónap, másodvonalban 27 hónap), egyértelmű, hogy az EGFR-mutációval rendelkező betegek kezelése során az EGFR TKI-k adása nélkülözhetetlen, hiszen hasonló túlélési eredményeket más gyógyszerrel ebben a betegcsoportban jelenleg nem érhetünk el. Ezt támasztják alá az IPASS vizsgálat hasonló jellegű megállapításai. Az, hogy az EGFR-mutáns daganatos beteg inkább az első- vagy inkább a másodvonalban részesüljön tirozinkináz kezelésben egyelőre eldöntetlen kérdés. Hasonlóan megerősítésre vár, hogy az elsővonalban alkalmazott TKI kezelés után a klasszikus másodvonalbeli kezelés következzen, vagy az IPASS szerint platinabázisú, harmadik generációs doubletet kapjanak a betegek. Potenciális alternatívának tűnik az előzetes adatok alapján, hogy azoknál a betegeknél, akiknél az EGFR TKI-rezisztenciát okozó mutációi alakulnak ki, az újabb, irreverzíbilis TKI afatinib lehet a másodvonalbeli kezelés választandó szere. Ennek megerősítésére azonban a törzskönyvezési vizsgálat 2010 végére tervezett megjelenéséig várnunk kell. 

Angiogenezisgátló elsővonalbeli alkalmazása

A daganatok növekedésében és az áttétképződésében meghatározó jelentőségű a daganat által indukált angiogenezis, aminek egyik karmestere az ér eredetű endotélsejt növekedési faktor, a VEGF. A VEGF ellen termelt specifikus monoklonális antitest, a bevacizumab (Avastin®) megakadályozza a növekedési faktor kötődését a specifikus receptorokon, és így hatékonyan gátolja a daganatok növekedését és áttétképződését. Sandler és munkatársai előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegekben a paclitaxel-carboplatin kezeléssel kombinációban alkalmazva a bevacizumabot szignifikáns túlélési előnyt értek el: ebben a betegcsoportban haladta meg először a medián túlélés az egy évet (12,3 vs. 10,3 hónap), melyet a későbbi fázis 4 vizsgálatok eredményei is megerősítettek. A SAiL (Safety of Avastin in Lung Cancer) vizsgálat az adenokarcinómás alcsoportban a törzskönyvezési vizsgálat 14,2 hónapos medián túlélési idejéhez hasonlóan 14,6 hónapot igazolt. A bevacizumab kezelés kapcsán a vérzéses szövődmények számának csökkentése egyértelműen a megfelelő betegek kiválasztásával érhető el a leghatékonyabban. A vérzéses szövődmények gyakorisága – a jelenleg érvényes betegszelekciós kritériumokat alkalmazva – az újabb vizsgálatok szerint megegyezett a normál NSCLC populációban mért gyakorisággal (0,7 százalék). Ügyelnünk kell arra, hogy a beteg anamnézisében masszív vérköpés nem fordulhat elő, a tumor ne fogja körül a nagyereket, és a betegnek nem-laphám NSCLC-je legyen. Az agyi áttétes betegek kezelése szintén biztonságos, amennyiben azok ellátását (radioterápia, opus) követően a beteg neurológiai tünetek szempontjából stabil és nem mutat agynyomásfokozódásra utaló jelet. Az előzetesen agyi áttét miatt kezelt (WBRT, idegsebészet, gammakés) NSCLC betegeknél központi idegrendszeri vérzés a bevacizumab kezelés alatt egy esetben sem fordult elő egy 2. fázisú vizsgálat 106 értékelhető betege között. Ennek alapján jelenleg sem az amerikai, sem az európai alkalmazási előírás nem zárja ki a stabil agyi áttétben szenvedő, nem-laphám rákos betegek kemoterápiával kombinált Avastin-kezelését.

Erlotinib mint fenntartó kezelés

A klasszikus kezelési elvek szerint az előrehaladott NSCLC kezelésére 4, maximum 6 ciklus platina-bázisú doublet kezelést javasoltak, mivel úgy tűnt, hogy a kezelési ciklusok számának növelése a hatékonyságot nem fokozta, a toxicitás azonban a ciklusok számával arányosan emelkedett. A bevacizumabot tartalmazó triplet terápia során azonban, amennyiben a beteg nem progrediált, a 6. ciklus kemoterápiát követően a bevacizumabot monoterápiaként folytatjuk. Ez új megközelítés a nem kissejtes tüdőrákos betegek kezelésében: folyamatos daganatellenes kezelést, más néven fenntartó kezelést alkalmazunk. Erre ideális választásnak tűnnek a célzott biológiai terápiák, hiszen enyhe, uralható mellékhatásaik folytán tartós alkalmazásuk sem rontja a beteg életminőségét.

Hasonló elvek alapján adták az erlotinibet mint fenntartó kezelést azoknak az előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeknek, akik előzetes 4 ciklus platina-bázisú kemoterápiát követően nem progrediáltak (SATURN vizsgálat). A fázis 3 placebo-kontrollált vizsgálatban a 889 randomizált, kemoterápia-naív betegnél a progressziómentes túlélést elemezték. A vizsgálatba csak tumormintával rendelkező betegeket vontak be, mivel a célkitűzések között prospektív biomarker vizsgálatok végzése is szerepelt. A teljes betegpopulációban a fenntartó erlotinib kezelés szignifikánsan hatékonyabbnak mutatkozott, mint a placebo (41 százalékos PFS növekedés; HR=0,71; p<0,0001), s a siker a betegség stabilizálódását mutató csoportban (SD) volt a legjelentősebb (HR=0,72 p<0,0019). A részleges vagy teljes tumorválaszt (PR vagy CR) adó alcsoportokban azonban az erlotinib fenntartó terápia nem volt előnyösebb a megfigyelésnél (HR=0,94 p=0,6181). Bár az erlotinib az EGFR-mutáció pozitív esetekben volt a leginkább hatékony (HR=0,10; p<0,0001), ahol drámai mértékben, 90 százalékkal csökkentette a progresszió valószínűségét, az EGFR-mutáció negatív csoportban is hatékonynak bizonyult (HR=0,78; p=0,0185), bár szerényebb mértékben. A teljes túlélés – a megfigyeléses csoporthoz képest – mérsékelten hosszabb lett az erlotinib fenntartó kezelésben részesülőkben (HR=0,81; p=0,0088). A vizsgálat eredményei alapján az EMEA az erlotinibet 2010. április 29-én törzskönyvezte olyan előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek fenntartó kezelésére, akik 4 ciklus kemoterápiát követően SD (stable disease) tumorválaszt mutattak.

Új terápiás irányelvek

Az előzőekben ismertetett vizsgálatok eredményei megjelentek a legújabb nemzetközi ajánlásokban is. Az Amerikai Onkológiai Társaság 2009-es ajánlásában az igazoltan aktiváló EGFR-mutáns daganatban szenvedő, IV. stádiumú betegek elsővonalbeli kezelésére  javasolja a gefitinib terápiát. A bevacizumabbal kombinált platina-bázisú doublet kezelést akkor ajánlják, ha a beteg performansz státusa 0–1, nem-laphám szövettanú, a nagyereket nem involváló, anamnesztikusan masszív vérköpést nem okozó daganatban szenved, és nincs kontrollálatlan magasvérnyomása, illetve jelentős kardiovaszkuláris betegsége. (Magyarországon jelenleg csak az adenokarcinómás betegek kezelését finanszírozza a társadalombiztosítás) Másodvonalbeli kezelésre a docetaxel és a pemetrexed mellett a gefitinibet vagy az erlotinibet javasolják, míg harmadvonalban csak az erlotinib kezelést, amennyiben a beteg a korábbiakban ebben még nem részesült. Hasonlóak az európai irányelvek is, ezekben azonban a fentiek mellett a gefitinib másod- és harmadvonalbeli alkalmazása is polgárjogot nyert.

Összefoglalásként elmondhatjuk, hogy az elmúlt években lezárult, pozitív végeredményű klinikai vizsgálatoknak köszönhetően a célzott biológiai terápiák szerepe egyértelműen jelentősen nőtt az előrehaladott, nem kissejtes tüdőrák kezelésében. A jelenleg is folyó tanulmányok eredményei pedig remélhetőleg új, hatékony, és a betegeket kevésbé megterhelő mellékhatások árán alakítják át lassan krónikus betegséggé ezt a ma még igen nehezen és kevés sikerrel kezelhető daganatot.