Az apixaban és a warfarin összehasonlítása pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél

A pitvarfibrilláció igazoltan fokozza a stroke kockázatát. A warfarin és más K-vitamin-antagonisták (KVA) hatékonyan − körülbelül egyharmadára – csökkentik a stroke előfordulási valószínűségét, alkalmazásukat azonban a szűk terápiás tartomány, a gyakori élelmiszer- és gyógyszerinterakciók, a szoros monitorozás szükségessége és a vérzéses szövődmények veszélye korlátozza. Az elmúlt években két olyan orális alvadásgátló került be a klinikai gyakorlatba, melyek a warfarinnal megegyező vagy azt meghaladó hatékonyságúak a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójában. Az apixaban egy direkt orális Xa faktor-inhibitor, mely gyorsan felszívódik, féléletideje 12 óra, és 25 százalékban a vesén keresztül ürül ki a szervezetből. A KVA-val nem kezelhető pitvarfibrilláló betegeknél az apixaban 55 százalékkal csökkentette a stroke és a szisztémás embolizáció előfordulását az aszpirinhoz képest, miközben nem növelte a nagy vérzéses szövődmények esélyét. Az Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) vizsgálatban az apixabant és a warfarint hasonlították össze a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójában olyan betegeknél, akiknél a pitvarfibrilláció mellett még legalább egy kockázati tényezője fennállt a stroke-nak.

Betegek és módszerek

A vizsgálatot megtervező és vezető szakértői bizottság munkájában a Bristol-Myers-Squibb (BMS) és a Pfizer szakértői is részt vettek. Az elsődleges elemzéseket a BMS és a Duke Clinical Research Institute szakemberei végezték. A kettős vak vizsgálatban véletlen besorolás alapján apixabant vagy igazított dózisban warfarint alkalmaztak. Az elsődleges célkitűzés annak meghatározása volt, hogy az apixaban nem rosszabb-e a warfarinnál a stroke (ischaemiás vagy haemorrhagiás) vagy szisztémás embolizáció megelőzésében olyan pitvarfibrilláló betegeknél, akiknél a stroke legalább egy másik kockázati tényezője is fennállt. Az elsődleges biztonságossági kimenetel a nagy vérzések előfordulása volt, melyek az International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) kritériumai alapján határoztak meg. Másodlagos célkitűzés volt annak meghatározása, hogy az apixaban felülmúlja-e a warfarint az elsődleges kimenetel tekintetében, illetve milyen arányban fordulnak elő vérzéses szövődmények vagy bármely okra visszavezethető halálozás.

Azok a betegek voltak beválaszthatók a vizsgálatba, akiknél pitvarlebegés vagy -remegés állt fenn a vizsgálatba való belépés idején, vagy a beválasztás előtti 12 hónapban legalább két alkalommal, legalább 2 hetes időközzel fordult elő pitvarremegéssel vagy -lebegéssel járó epizód. Ezen túlmenően a stroke alábbi kockázati tényezői közül legalább egynek kellett kimutathatónak lennie: 75 év feletti életkor; kórelőzményben szereplő stroke, TIA vagy szisztémás embolizáció; tünetekkel kísért szívelégtelenség a megelőző 3 hónapban vagy 40 százalék alatti bal kamrai ejekciós frakció; diabetes mellitus; vagy gyógyszeres kezelést igénylő magas vérnyomás. Kizárási kritériumok: reverzibilis okra visszavezethető pitvarfibrilláció, közepesen súlyos vagy súlyos fokú mitralis stenosis, a pitvarfibrilláción kívül egyéb kórállapot fennállása, ami alvadásgátló kezelést tett szükségessé (pl. műszívbillentyű-beültetés utáni állapot), megelőző 7 napon belül stroke lezajlása, napi 165 mg feletti aszpirinigény vagy aszpirin és clopidogrel együttes alkalmazása, súlyos veseelégtelenség (szérum kreatininszintje ˃2,5 mg/dl [221 μmol/l] vagy számított kreatinin-clearance <25 ml/min).

A randomizációt követően az apixabant vagy a megfelelő mennyiségű placebót naponta kétszer adagolták, az apixabant 5 mg-os dózisokban. Fele dózist (2,5 mg) kaptak azok a betegek, akiknél a következő kritériumok közül legalább kettő fennállt: legalább 80 éves életkor, 60 kg alatti testtömeg, szérum-kreatinin 1,5 mg/dl (133 μmol/l) vagy annál több. A warfarint (vagy a megfelelő placebót) 2 mg-os tablettában adagolták és a dózist úgy állították be, hogy az INR értéke 2,0 és 3,0 között legyen. Azt az időtartamot, melyben a beteg az INR-céltartományon belül volt, Rosendaal-módszerrel számították ki.

Primer hatásossági végpont volt a stroke vagy szisztémás embolizáció előfordulása. A legfontosabb szekunder végpontnak a bármely okból bekövetkezett halálozást tekintették. Másodlagos szekunder hatásossági végpontként meghatározták a myocardialis infarktus előfordulási arányát. Primer biztonságossági kimenetel volt a nagy vérzések előfordulása, melyet az ISTH kritériumai alapján határozták meg. Szekunder biztonságossági végpontnak választották a nagy vérzések és a klinikailag releváns kisebb vérzések előfordulását. Egyéb biztonságossági végpontok: bármely vérzés, egyéb mellékhatások és májfunkciós eltérések.

Eredmények

A betegeket mediánértékben 1,8 éven át követték nyomon. A primer kimenetel aránya az apixaban-csoportban 1,27 százalék/év, a warfarin-csoportban 1,60 százalék/év volt (kockázati arány az apixabanra 0,79; 95%-os megbízhatósági tartomány [CI, confidence interval], 0,66−0,95; p<0,001 a non-inferioritásra; p = 0,01 a szuperioritásra). A nagy vérzések előfordulása az apixaban-csoportban évi 2,13 százaléknak, a warfarin-csoportban 3,09 százaléknak adódott (kockázati arány 0,69; 95% CI, 0,60−0,80; p<0,001). A bármely okból bekövetkező halálozás aránya apixaban szedésekor 3,52 százalék, míg warfarin alkalmazásakor 3,94 százalék volt (kockázati arány 0,89; 95% CI, 0,80−0,99; p = 0,047). A haemorrhagiás vérzéses stroke előfordulási aránya az apixaban-csoportban 0,24 százalék/év, a warfarin-csoportban 0,47 százalék/év (kockázati arány 0,51; 95% CI, 0,35−0,75; p<0,001), az ischaemiás vagy nem tisztázott természetű stroke-é az apixaban-csoportban 0,97 százalék/év, a warfarin-csoportban 1,05 százalék/év volt (kockázati arány 0,92; 95% CI, 0,74−1,13; p = 0,42).

Következtetések

Pitvarfibrilláció, illetve legalább egy egyéb, stroke-ra hajlamosító kockázati tényező jelenlétében az apixaban a warfarinhoz képest szignifikánsan csökkentette a stroke vagy szisztémás embolizáció (21 százalékkal), a nagy vérzések (31 százalékkal) és a halálozás előfordulását (11 százalékkal). Az apixaban elfogadható mellékhatásprofillal rendelkezik, alkalmazását nem kísérték nem várt mellékhatások, és az apixaban-csoportban ritkábban vált szükségessé a terápia félbeszakítása, mint a warfarin-csoportban. A mortalitás most tapasztalt szignifikáns csökkenése egybecseng az AVERROES vizsgálat adataival, mely trendszinten a halálozás csökkenését jelezte az apixabannal kezelt betegek körében, az aszpirinterápiában részesült betegekkel összehasonlítva. Az 5 mg-os dózisban alkalmazott apixaban a warfarinnál eredményesebben csökkentette a stroke előfordulását, ugyanakkor adása ritkábban járt vérzéses szövődményekkel. A warfarinhoz képest az apixaban csökkentette a gasztrointesztinális vérzések előfordulását is. Az apixabannal kezelt betegek körében kisebb arányban fordult elő myocardialis infarktus, mint a warfarin-csoportban (ebben a vizsgálatban) vagy az aszpirincsoportban (az AVERROES vizsgálatban).

Összefoglalva, pitvarfibrillációban szenvedő betegek csoportjában az apixaban jobbnak bizonyult a warfarinnál a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójában, ritkábban fordultak elő vérzéses szövődmények, és csökkent a halálozás.

(Forrás: Granger CB, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:981−992.)