Aktivitási indexek és hatásossági végpontok a colitis ulcerosa gyógyszeres terápiájával kapcsolatos klinikai vizsgálatokban

Az első randomizált kontrollos vizsgálatok 1955-ben keztdődtek, amikor a kortizon hatásosnak bizonyult az UC betegség aktív formájának kezelésében. Az azóta eltelt több mint fél évszázadban többféle betegségspecifikus módszert i kifejlesztettek a betegség aktivitásának felmérésére. A betegség anatómiai kiterjedése és súlyossága, illetve a kortikoszteroid-terápia hatása alapján altípusokba sorolhatók a betegek. Jelenleg nagy különbségek vannak az egyes egészségügyi hatóságok és szakemberek között a tekintetben, hogy melyik módszert alkalmazzák a terápiás válasz nyomon követésére.

A betegség aktivitásának mérésére alkalmas eszközök: összesítettt klinikai és endoszkópos betegségaktivitási indexek

A betegség aktivitását jelző indexek klinikai és endoszkópos paramétereket ötvöznek egyetlen összegzett indexbe. Egy nemrégiben közölt vizsgálatban arra keresték a választ, hogy a klinikai pontszámok endoszkópos értékeléssel történő kiegészítése milyen diagnosztikai értékkel bír olyan betegek esetében, akiknél aktív UC áll fenn. Arra a következtetésre jutottak, hogy az endoszkópiás paramétereket figyelembe nem vevő két index („noninvazív indexek”: az egyszerű colitis klinikai aktivitási index [SCCAI, simple colitis clinical activity index és az aktivitási index [AI vagy Seo index]) jól korrelál a „invazív” (ennek endoszkópiás alpontszáma) Powell−Tuck-indexszel és a Sutherland-indexszel (UC betegségaktivitási index). A Sutherland-index endoszkópiás alpontszáma mindössze 0,04%-os varianciát jelez előre a Powel−Tuck-index tekintetében. A szerzők következtetése szerint az endoszkópia nem sokkal egészíti ki az UC betegség aktivitását jelző indexek által nyújtott információkat. Azonban azt is hangsúlyozni kell, hogy az endoszkópiás alpontszám csupán 2 pontot jelet a Powel−Tuck-index 22-es összpontszámából, illetve 3 pontot a Sutherland-index 12-es összpontszámán belül.

A terápia javallata alapján meghatározott végpontok

Terápiás válasz és klinikai remisszióindució enyhe vagy közepesen aktív colitis ulcerosában

Az első vizsgálatokban csak minimális mértékben vagy egyáltalán nem alkalmaztak a betegség aktivitásán alapuló beválasztási kritériumokat, melynek következtében minimális betegségaktivitást mutató betegek is bekerültek a résztvevők közé, akiknél nehéz volt pontosan meghatározni a kezelés hatását. Az újabb vizsgálatokba viszont már súlyos UC-ben szenvedő betegeket is bevontak. Az 1980−1990-es években az indukciós vizsgálatok elsődleges végpontja gyakran a klinikai válasz vagy javulás volt. Ezekben számos, nem validált eszközt használtak a betegség aktivitásának felmérésére, és a válasz vagy javulás definíciójaként értékelték a még viszonylag csekély változást is a betegség aktivitásában. Ennek tudható be, hogy jelentős volt a terápiás válasz aránya a placebóhoz képest.

Az utóbbi években jelentős előrelépés történt azon a téren, hogy primer végpontként a tünetek teljes megszűnése és az endoszkópos (mucosalis) gyógyulás által alkotott összegzett végpontot értékelték.

A szerzők többsége azt javasolja, hogy enyhe vagy közepes súlyosságú aktív UC eseteiben (illetve közepesen súlyos vagy súlyos aktív UC-ben szenvedő ambuláns, azaz nem hospitalizáltbetegeknél) a terápiás vizsgálatok elsődleges végpontja a remisszió indukció legyen, mely definíció szerint a teljes tünetmentesség és az endoszkópos (mucosalis) gyógyulás együttesét jelenti. Ezzel szemben kisebbségben vannak azok, akik az aktív betegség „kezelésre adott válaszát” ajánlják elsődleges végpontként (ami alatt a tünetek és panaszok enyhülését értik).

Terápiás válasz és klinikai remisszióindució erősen aktív colitis ulcerosában

A súlyos aktív UC-ben szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok többségében a Trulove- és Witts-kritériumokat vagy a 10 feletti Lichtiger-pontszámot vették figyelembe. Több próbálkozás is történt arra, hogy további szempontokat adjanak hozzá a rendszerhez az intenzív terápiára szoruló betegek kiválasztásának javítása érdekében. A hypoalbuminaemia és a C-reaktív protein (CRP) emelkedett szérumkoncentrációja a betegség súlyosságát jelző biológiai markernek bizonyult, ezen túlmenően többféle prognosztikai pontrendszert is kidolgoztak.

Az 1960−1970−1980-as években a súlyosan aktív UC eseteinek indukciós vizsgálataiban alkalmazott összegzett végpont a klinikai remissziót és a kórházból való elbocsátás lehetővé válását foglalta magában. Az 1990-es években egy kevésbé szigorú végpont került be a gyakorlatba, azaz 10-es vagy annál kisebb Lichtiger-index elérése. Az Egyesült Államok élelmiszer- és gyógyszerfelügyeleti hatóságával (FDA, Food and Drug Administration) folytatott újabb konzultációk alapján ismét szigorúbb összegzett végpontok alkalmazását javasolják, mely a következőket foglalja magában:

1) az összegzett Mayo-index legalább 3 pontnyi vagy legalább 30%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest, továbbá a rectalis vérzést jelző alpontszám legalább 1 pontnyi csökkenése vagy a rectalis vérzést jelző alpontszám abszolút értéke 0 vagy 1 a 45. napon;

 2) a kortikoszteroid adagjának kötelező leépítése (a dóziscsökkentés során relapszust mutató betegek esetében egyszer emelhető a szteroid adagja, majd ismét a dózis fokozatos csökkenéséhez kell visszatérni) 90 nap alatt, a gyógyszer teljes elhagyásáig;

3) mezalamin adásával történő fenntartó kezelés megengedett; és

4) fenntartó azatioprin- vagy 6-merkaptopurin-kezelés nem megengedett a 45. napig (elkerülendő a torzítást a primer végpont értékelése során).

Endoszkópos remisszióként (a bélnyálkahártya gyógyulásaként értékelhet), ha minden vizualizált szegmentumban megszűnik a nyálkahártya sérülékenysége, vérzése, eróziói és kifekélyesedése.

Refrakter colitis ulcerosa

Refrakter betegségben nem könnyű végpontokat meghatározni. A közlemény megírásának időpontjáig mindössze egy olyan vizsgálat történt (ACT 1 vizsgálat infliximabbal), melybe kizárólag olyan betegeket vontak be, akik nem reagáltak a kortikoszteroidokra és/vagy az azatioprinra vagy merkaptopurinra vagy nem voltak képesek tolerálni azokat. A szerzők azt javasolják, hogy amennyiben a vizsgálat célpontját a kezelésre refrakter betegek alkotják, a beválasztási kritériumok között pontosan fel kell sorolni azokat a szereket, melyekkel szemben a terápia refrakter státusz értendő.

Következtetések

Ma sem tisztázott, hogy az UC kezelésére alkalmazott gyógyszerek hatásának felmérésére mi az optimális eszköz (aktivitási indexek), illetve milyen végpontokat kell figyelembe venni a remisszióindukció, a remisszió fenntartása, illetve az endoszkópos remisszió megítélése során. A terápiás válasz és remisszió különböző definícióinak relevanciája csak az egyetemi kutató központok, a gyógyszeripari képviselők és az egészségügyi döntéshozók együttműködésétől remélhető. Az UC állapotfelmérésére alkalmas „optimális” pontrendszer még jelenleg is várat magára, és kifejlesztését követően még megfelelő validálás szükséges, mielőtt széles körben alkalmaznák azt a klinikai vizsgálatok során.

Forrás: D’Haens G, et al. A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis. Gastroenterology. 2007;132:763–786.