A zsíranyagcsere betegségei: gyakori az elégtelen kezelés

Esetbemutatás: Egy 45 éves nő azzal fordult nőgyógyászához, hogy laboratóriumi vizsgálatokat kérjen koleszterinszintje ellenőrzésére, mivel két évvel idősebb bátyja a közelmúltban coronaria-stent-beültetésen esett át. A nőgyógyász az egyetlen orvos, akit az utóbbi öt évben felkeresett, és ez idő alatt máshol sem történt meg koleszterinszintjének ellenőrzése. A beteg mindkét szülőjénél koszorúér-betegség igazolódott 70 éves koruk körül. Az asszony nem dohányzik. Cardiovascularis kockázati tényezők nem ismertek, és még nem kezdődött meg a menopausa sem. A vérnyomásmérés 120/80 Hgmm-es értéket ad. A beteg mostanában már odafigyel étkezésére, mert fél attól, hogy szívbetegsége alakul ki.

Az éhomi lipidvizsgálatok az alábbi eredménnyel zárulnak:

• összkoleszterin: 269 mg/dl;
• trigliceridek: 165 mg/dl;
• nagy sűrűségű lipoprotein (HDL, high-density lipoprotein): 58 mg/dl;
• kis sűrűségű lipoprotein (LDL, low-density lipoprotein): 178 mg/dl.

Szükség van-e koleszterincsökkentő kezelésre?

Ne várjon addig, amíg betegénél myocardialis infarctus (MI) vagy stroke jelentkezik; a kóros lipidszintek szűrése alapvető jelentőségű, és a kóros értékek birtokában azonnal meg kell kezdeni a kezelést is. Az Egyesült Államokban a cardiovascularis betegségek (CVD, cardiovascular disease) inkább a nők, mint a férfiak közül szedik áldozataikat, bár a CVD a férfiaknál általában már fiatalabb korban jelentkezik.¹ Ironikus dolog, hogy miközben a nők leginkább a ráktól rettegnek, a fő halálok ebben a csoportban a cardiovascularis betegség. Minden évben hatszor annyi nő hal meg myocardialis infarctus, illetve az ehhez társuló szívbetegségek következtében, mint emlőrákban.¹

Noha a cardiovascularis betegségek nem esnek kívül a közvélemény látókörén, a nők csoportjában előforduló CVD az esetek egy részében rejtve marad, ennél fogva kezelésre sem kerül. Többek között ezzel is magyarázható, hogy a nőknél kialakuló szívbetegség gyakran kedvezőtlenebb kórjóslatú. Myocardialis infarctust követően a nők csoportjában nagyobb kórházi halálozást regisztrálnak, mint férfiaknál, és a nők a hosszú távú mortalitás tekintetében is rosszabb helyzetben vannak.^2,3 A nők esetében nagyobb az MI után jelentkező szívelégtelenség gyakorisága is.⁴ Miközben a cardiovascularis betegségekből eredő halálozás a férfiak csoportjában 1980 óta folyamatosan csökken, a nőkre vonatkozóan már nem mondhatjuk el ugyanezt.^1,5 A nemek között mutatkozó különbségek egyéb okai mellett a zsíranyagcsere betegségeinek elégtelen kezelése is nagyban hozzájárul a kedvezőtlen helyzethez. Mindezek ismeretében alapvetően fontos, hogy a cardialis események szempontjából veszélyeztetett nőknél ne maradjon el a lipid-rendellenességek korrekciója.

A koleszterinszintek húznak határvonalat a jó és a rossz közé

Bár az összkoleszterin mérése hasznos szűrőmódszer lehet, a klinikai gyakorlatban hasznosabb a teljes lipidprofil meghatározása. Az LDL-, HDL- és trigliceridértékek alapján pontosabban megbecsülhető a kockázat nagysága.

A laboratóriumok többségében a könnyebben meghatározható egyéb paraméterekből számítják az LDL értékét, az alábbi képlet szerint:

LDL = összkoleszterin – HDL– trigliceridek/5. Ha azonban a trigliceridszint meghaladja a 200 mg/dl-t, akkor pontosabb értékekhez juthatunk az LDL közvetlen mérésével.

Az LDL csökkentése. Jelenleg a koleszterinszint-csökkentés elsődleges célpontja az LDL. Ennek oka nemcsak az, hogy a magasabb LDL-szintekhez nagyobb cardiovascularis betegség gyakoriság társul, de az LDL életmódbeli változtatásokkal vagy gyógyszeres úton történő csökkentése mérsékli a kockázatot.^6–8 Az elmúlt két évtizedben számos kutatás vizsgálta a sztatinok és egyéb lipidcsökkentő készítmények előnyeit a primer és szekunder prevenció körében megvalósított LDL-csökkentés szempontjából.^6,7 A legtöbb vizsgálat a cardiovascularis események relatív kockázatának 20–40%-os csökkenését igazolta sztatinkezelés kapcsán.⁹ E megfigyelések agresszívabb LDL-célértékek kitűzéséhez vezettek.

A „jó” koleszterin. A HDL-értékek és a cardiovascularis betegségek kockázata fordítottan arányos.⁸ A HDL átlagértéke nők esetében 55 mg/dl, míg a férfiak csoportjában 45 mg/dl. Az epidemiológiai vizsgálatok – köztük a Framingham Heart Study – szerint az alacsony HDL-szint az LDL-értéktől függetlenül cardiovascularis betegség kialakulására hajlamosít.

Alacsony HDL-szint esetén a sztatinok hasznosnak mutatkoztak a vizsgálatokban, még akkor is, ha általában csak kismértékben emelik a HDL-értékeket.¹⁰ Szűk körű vizsgálatok igazolták, hogy a HDL-szint niacinnal és sztatinokkal történő emelése tovább csökkenti a cardialis események előfordulásának valószínűségét.^11,12 A HDL-szint emelkedésének mechanizmusa azonban alapvető fontosságú. A koleszteril-észter transzferproteint (CETP) gátló torcetrapib (CP-529414) alkalmazása kapcsán a cardiovascularis események megszaporodását észlelték egy nagy klinikai vizsgálatban, noha kifejlesztése során korábban úgy látszott, hogy jelentősen képes megemelni a HDL-szintet.¹³ E szer fejlesztését leállították, más CETP-inhibitorokkal ugyanakkor továbbra is folynak klinikai vizsgálatok.

Trigliceridek. Az emelkedett trigliceridszint ugyancsak cardiovascularis betegségek kialakulásához vezethet, bár az erre vonatkozó összefüggés inkább az egyváltozós, mint a többváltozós elemzések szerint meggyőző.¹⁴ A magas trigliceridszint más kockázatnövelő tényezőkkel is társul, ilyen például az alacsony HDL-szint, a kicsiny, denz LDL-részecskék jelenléte,valamint a metabolikus szindróma és cukorbetegség kapcsán fennálló inzulinrezisztencia. Jelenleg a 150 mg/dl feletti trigliceridszintet tekintjük kórosan magasnak.

A koleszterinszintek és az életkori változások kapcsolata nőknél

A nők trigliceridszintje a pubertástól kezdődően 10 mg/dl-lel magasabb, és e különbség a menopausán túl is fennmarad.¹⁵

A menopausa idejéhez közeledve az összkoleszterin és az LDL szintje is emelkedni kezd.¹⁶ Egyes kutatások szerint a növekedés a menopausát követő néhány évben is folytatódik.¹⁷ A postmenopausa időszakában végül a nők összkoleszterin- és LDL-szintje is a férfiakra jellemző értékre áll be.¹⁸

Az orális fogamzásgátlók megemelhetik a trigliceridszintet és csökkenthetik az LDL-partikulumok méretét. Ennek kapcsán azonban csak alig változnak az LDL- és HDL- értékek.¹⁹ Az ösztrogénkezelés több ponton is befolyásolhatja a lipideket: csökkentheti az LDL- és növelheti a HDL-szintet. Emellett azonban növekedhet a trigliceridek koncentrációja is; kisebb, sűrűbb LDL-partikulumok alakulhatnak ki; valamint megemelkedhet a C-reaktív protein (CRP) szintje.²⁰

A progeszteron gyengíti az ösztrogén lipidekre gyakorolt hatását. Bár vannak még tisztázandó pontok, a postmenopausalis hormonterápiával kapcsolatos véletlen besorolásos vizsgálatok szerint az ösztrogén és a progeszteron nem játszik szerepet a coronaria-betegség megelőzésében.^21,22

A lipideltérésekhez kapcsolódó kockázatok férfiak és nők esetében különbözhetnek

Mind férfiak, mind nők esetében az LDL az elsődleges terápiás célpont, bár egyes kutatások szerint az LDL-szint valamivel kevésbé pontosan jelzi előre a nőket fenyegető cardiovascularis eseményeket.^23,24 A Framingham Heart Study és az ARIC Study más részről azt jelezte, hogy a trigliceridek a nők csoportjában megbízhatóbb prediktorai a cardiovascularis eseményeknek, mint férfiaknál.^8,25 Más tanulmányok arra hívták fel a figyelmet, hogy az alacsony HDL-szint inkább a nőknél, mintsem a férfiaknál számít jelentős cardiovascularis kockázati tényezőnek.^24,26

A diabetes mellitus nagymértékben fokozza a szívbetegség kialakulásának esélyét. A cukorbetegek csoportjában nagyjából akkora a későbbi cardiovascularis eredetű halálozás kockázata, mint azoknál a myocardialis infarctuson átesett személyeknél, akiknél diabetes nem áll fenn.²⁷ A Framingham Heart Study tanúsága szerint a cukorbetegség nőknél 3-szorosára, férfiaknál 2-szeresére emeli a cardiovascularis betegségek életkor szerint korrigált kockázatát.²⁸ Más vizsgálatok arra utalnak, hogy cukorbeteg nők esetében ennél is nagyobb a kockázat.²⁹ Meg kell említeni azt is, hogy az éhomi glükózkoncentráció nőknél már kisebb értékek esetén is koszorúér-betegségre hajlamosít, mint férfiaknál.³⁰ A 2-es típusú diabetes mellitus gyakorisága az elhízás járványszerű terjedésével párhuzamosan ugrásszerűen megemelkedett az Egyesült Államokban.³¹ A lipideltérésekhez társuló kockázat tekintetében a nemek között mutatkozó különbségeknek jelentősége lehet, különösen annak fényében, hogy a jelenleg is érvényben lévő National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) irányelv18 alapját olyan vizsgálatok képezik, melyekben túlnyomórészt férfiak vettek részt. Az 1990-es években lefolytatott sztatinvizsgálatokat felölelő metaanalízis keretében elvégzett számítás szerint a szekunder prevenciós vizsgálatok résztvevőinek mindössze 23%-át alkotják nők, míg a primer prevenciós vizsgálatokban arányuk mindössze 10%.³² Nők bevonásával lefolytatott további vizsgálatok szükségesek annak eldöntésére, hogy az emelkedett koleszterin- és trigliceridszint más kezelést igényel-e nők esetében, mint férfiaknál.

Ugyanolyan hatékony-e a lipidmódosító gyógyszeres kezelés a nőknél, mint a férfiaknál?

Bár az emelkedett LDL-, HDL- és trigliceridszintek relatív kockázata nők és férfiak esetében némileg eltérő, a kutatások azt jelzik, hogy a nők nagyjából ugyanolyan mértékben profitálnak a lipidcsökkentő terápiából, mint a férfiak. Néhány korábbi lipidcsökkentő vizsgálat nőkre vonatkozó adatainak metaanalízise szerint a sztatinok nőknél és férfiaknál is nagyjából azonos mértékben csökkentik a lipidkoncentrációt, és hasonló mértékben mérséklődik a nagy coronaria-események előfordulásának valószínűsége is.³³

A 4S vizsgálat – egy mérföldkőnek számító sztatinvizsgálat, melyben coronaria-betegek véletlen besorolás szerint sztatint (simvastatint) vagy placebót kaptak – résztvevői között nagy számban voltak nők (827/4444 beteg).⁶ A nagy cardiovascularis események relatív kockázata a nőknél 34%-kal, a férfiaknál 30%-kal csökkent, mely nem jelent statisztikailag szignifikáns különbséget.

A Heart Protection Study több mint 20 000 nagy kockázatú beteg körében értékelte a sztatinkezelés előnyeit, akiknek nagyjából negyede volt nő.³⁴ A sztatint szedő betegek csoportjában 24%-kal mérséklődött a cardiovascularis események előfordulásának esélye, valamint a nők és a férfiak esetében megfigyelt kimenetelt tekintve nem mutatkozott jelentős különbség.

A közelmúltban lefolytatott JUPITER vizsgálatban olyan betegeknél értékelték a sztatinok előnyeit, akiknél emelkedett CRP-értékeket észleltek.³⁵ A vizsgálatban több mint 15 000 beteg, köztük 6801 nő vett részt. Adott beteg vonatkozásában továbbra sem egyértelmű sem a CRP-emelkedés jelentősége, sem pedig a vizsgálat elrendelésének javallata. Mindazonáltal a placebokezelésben részesülő nőkhöz képest 46%-kal kevesebb cardialis esemény fordult elő a JUPITER vizsgálat azon női résztvevői körében, akik rosuvastatint szedtek.³⁵

Veszélyesek-e a sztatinok?

A potenciális mellékhatások sok férfit és nőt elriasztanak attól, hogy sztatinokat vagy más lipidcsökkentő szereket szedjenek. A sztatinok használata azonban összességében csak csekély kockázatot hordoz.³⁶ Jóllehet a sztatinok szedése mellett a betegek 1-2%-ánál kóros májfunkciós értékek jelentkeznek, a májelégtelenség vagy a klinikailag jelentős hepatitis előfordulása nem emelkedett meg számottevő mértékben. A májfunkciós eltérések csaknem mindig tünetmentesek, a sztatinszedés abbahagyását követően megszűnnek, és nem tesznek szükségessé más szerekkel történő kezelést. A sztatinok legsúlyosabb mellékhatása a rhabdomyolysis, melynek gyakorisága gyógyszer–gyógyszer interakció hiányában körülbelül 1 eset/10 000–20 000 beteg-év.³⁷ Bár az idősebb, kis termetű nők valamelyest veszélyeztetettebbek a mellékhatások szempontjából, a kockázat még így is csekély, különösen kis dózisok szedése esetén.³⁶ A mellékhatások sajnos számos olyan beteget visszatartanak a sztatinszedéstől, akik számára a gyógyszeres kezelés jelentős haszonnal járna.

Miért nem kezelik az emelkedett lipidszinteket a nőknél?

Noha a nők körében nagyobb a szívbetegségek gyakorisága, közülük mégis kevesebben részesülnek lipidcsökkentő kezelésben, mint a férfiak. Az igazolt coronaria-betegségben szenvedők terápiáját elemző egyik 1997-es vizsgálat szerint az LDL-szint a férfiak 31%-ánál, a nők csupán 12%-ánál felelt meg a célértéknek.³⁸ Egy 2005-ben lefolytatott másik vizsgálatban 8000 olyan nő adatait elemezték, akiknél koszorúér-betegség, diabetes mellitus vagy több kockázati tényező állt fenn. Eszerint az LDL, a HDL és a trigliceridek értéke csak a résztvevők 12%-ánál felelt meg az American Heart Association 2004-ben kiadott prevenciós irányelveiben nőkre vonatkozóan megadott célértékeknek.³⁹ Más kutatások is megerősítették, hogy a nők kisebb arányban részesülnek sztatinkezelésben, mint a férfiak, és kisebb annak az esélye is, hogy lipidszintjük az irányelvekben szereplő céltartományban van.^40–42

Sok beteg maga is hozzájárul a lipideltérések elégtelen kezeléséhez azáltal, hogy több figyelmet szentel a rosszindulatú daganatok megelőzésének, mint a szívbetegségek prevenciójának.⁴³ A sztatinok és egyéb lipidcsökkentő szerek mellékhatásai felett érzett aggodalom ráadásul hatással lehet a betegek terápiahűségére is. A nőket fenyegető szívbetegségekkel és a lipidcsökkentő terápiával kapcsolatos közvélekedés azonban változhat.

Egy nemrégiben elindított vizsgálatban kórosan magas lipidszinteket mutató nők véletlen besorolás szerint lipidológiai szakrendelés által irányított, illetve a háziorvosi ellátás („szokványos gondozás”) keretei között megvalósított lipidcsökkentő kezelésben részesülnek. A jelöltek némelyike a vizsgálat részleteinek megismerését követően visszautasította a randomizációban való részvételt, és kitartott amellett, hogy nem kíván „szokványos gondozásban” részesülni, hanem ragaszkodik a lipidológiai szakrendelés által irányított lipidcsökkentő kezeléshez.

Az orvosok jelentős része továbbra sincs tudatában annak, milyen nagy a szívbetegségek gyakorisága a nők körében. Még azoknak is lehetnek előítéleteik, akik tisztában vannak a tényekkel, ami ahhoz vezet, hogy nők esetében kevésbé agresszív módszerekkel is megelégszenek a cardialis prevencióban, mint férfiaknál. Egy vizsgálatban arra keresték a választ, hogy az orvosok milyen terápiát tartanak megfelelőnek egy olyan hipotetikus esetben, amikor a beteg enyhe coronaria-atherosclerosisban szenved. Az eredmények azt mutatják, hogy egy 58 éves férfi esetében az orvosok nagyobbnak vélik a kockázatot, mint egy postmenopausában levő nőnél, noha klinikai és laboratóriumi paramétereik semmiben nem különböznek egymástól.⁴⁴

A nők csoportja továbbra is tényleges súlyánál kisebb arányban képviselteti magát a lipidcsökkentő kezeléssel kapcsolatos kutatásokban. A lipidcsökkentésre vonatkozó újabb irányelvekben számításba kell majd venni a nemek közötti különbségeket is, köztük azt a tényt, hogy a HDL- és triglicerideltérések nők esetében nagyobb jelentőséggel bírnak.

Melyik nőnél szükséges mérni az éhomi lipidszinteket?

A National Heart, Lung and Blood Institute által összeállított NCEP ATP III minden 20 évnél idősebb személy számára legalább ötévente javasolja az éhomi lipoproteinprofil (összkoleszterin, LDL, HDL és trigliceridek) rutin meghatározását.⁵

Ennél gyakoribb szűrővizsgálat szükséges azoknál a nőknél, akiknél cardiovascularis kockázati tényezők megléte (pl. dohányzás, magas vérnyomás, diabetes vagy praediabetes, elhízás, szívbetegség szempontjából terhelő családi kórtörténet) igazolódik, illetve minden olyan esetben, amikor érbetegséget kórisméznek. Nagy kockázatú betegeknél évenkénti gyakorisággal célszerű elvégezni a vizsgálatokat.

Kinél kell mérlegelni lipidcsökkentő gyógyszeres kezelés bevezetését?

A döntéshozatal első lépése rendszerint a betegnél fennálló kockázati tényezők és a lipidvizsgálati lelet elemzése. Sok esetben hasznos támpontként szolgálhat a 10 éves Framingham-kockázat kiszámítása. A pontérték azt jelzi, hogy az adott személynél – az életkor, nem és kockázati tényezők figyelembe vételével – milyen eséllyel alakul ki 10 éven belül cardiovascularis betegség (a Framingham-féle kockázati pontszámra vonatkozó információkért lásd a http://hp2010.nhlbihin.net/atpiii/calculator.asp honlapot). Fontos megjegyzés: e módszer a ténylegesnél kisebbnek jelezheti a kockázatot fiatal nőknél, akiknél pontosabb képet adhat az élethosszra vonatkozó kockázat kiszámítása, mint a 10 éves kockázat megadása, mivel a cardiovascularis betegségek nőknél általában későbbi életkorban jelentkeznek, mint férfiaknál.

Az American Heart Association 2004-ben tette közzé, majd 2007-ben frissítette a cardiovascularis betegségek megelőzésére szolgáló, bizonyítékokon alapuló irányelveit nők esetében.^45,46 Az irányelvek az alábbiakban adják meg az optimális lipidértékeket: LDL <100 mg/dl, HDL >50 mg/dl, trigliceridek <150 mg/dl, nem-HDL-koleszterin <130 mg/dl (a nem-HDL-koleszterin értéke az össz-koleszterin és HDL-koleszterin különbségének felel meg). Az útmutató gyógyszeres (elsősorban sztatin-) terápiát javasol az LDL-szint 100 mg/dl alá csökkentése érdekében a nagy kockázatú nők számára, ezen belül igazolt coronaria-betegségben, illetve kockázati ekvivalensek (cerebrovascularis betegség, perifériás érbetegség, diabetes mellitus, krónikus vesebetegség, illetve a Framingham-modell szerint 20% feletti 10 éves becsült kockázat) meglétekor. Kimondja ugyanakkor, hogy a nagyon nagy kockázattal sújtott nők esetében ésszerű lehet 70 mg/dl-nél kisebb LDL-koncentrációra törekedni.^45,46

Közepes kockázat (cardialis kockázati tényezők és 10–20%-os általános kockázat) esetén az irányelvek szerint akkor szükséges LDL-csökkentő terápia, ha az LDL-szint az életmód megfelelő módosítását követően sem csökken 130 mg/dl alá. Kockázati tényezők és 10%-nál kisebb 10 éves abszolút kockázat esetén akkor jön szóba gyógyszeres kezelés, ha az életmódbeli módosítások nyomán is 160 mg/dl feletti LDL-értékeket mérnek. Amennyiben kockázati tényezők nem mutathatók ki, csak akkor indokolt gyógyszeres beavatkozás, ha az LDL-szint 190 mg/dl fölé emelkedik. Az LDL-célértékek elérésekor, amennyiben a HDL szintje alacsony, vagy a trigliceridek és a nem-HDL-koleszterin koncentrációja továbbra is emelkedett, az irányelvek második gyógyszer bevezetésének mérlegelését javasolják nagy kockázatú nők esetében.^45,46 A trigliceridszintet csökkentő és a HDL-szintet emelő szerek közé tartoznak a fibrátkészítmények és a niacin.

Az esetbemutatás újraértékelése

A cikkünk elején bemutatott 45 éves beteg koleszterinszűrés jelöltje volt. A lipidértékek azt jelzik, hogy ebben az esetben gyökeres életmódváltoztatás szükséges a lipidszintek és az általános cardiovascularis kockázat csökkentésére. E betegnél a Framingham-féle kockázati pontszám alapján valószínűleg a ténylegesnél kisebbnek ítélnénk a valós veszélyt, mivel az nem veszi figyelembe a családi kórelőzményt, és 10 éves kockázattal kalkulál, ami nem feltétlenül a legjobb módszer egy viszonylag fiatal nőnél fennálló kockázat becslésére. Mindazonáltal a kiszámított 10 éves kockázat (1%) alapján is gyógyszeres kezelés (elsősorban sztatinterápia) jön szóba az irányelvek alapján akkor, ha az életmód megváltoztatásával nem sikerül 160 mg/dl alá csökkenteni az LDL-szintet. A nőgyógyász felírhatja maga a gyógyszert vagy dönthet úgy, hogy belgyógyászhoz vagy lipidológushoz utalja a beteget kezelés céljából.

A nőgyógyász szempontjai

Mivel a nők jelentős része csak nőgyógyászával találkozik az alapellátás körében, a nőgyógyászoknak is tisztában kell lenniük a lipidcsökkentő kezelés alapelveivel. A nőgyógyásznak fel kell készülnie arra, hogy az alapellátás keretei között elvégezze a lipidszűrést és tanácsokat adjon betegének életmódja megváltoztatásához. Megfelelő ismeretekkel kell rendelkeznie ahhoz, hogy képes legyen kiválasztani a gyógyszeres kezelésre alkalmas betegeket, és tervet kell kidolgoznia arra, hogy maga írja fel a szükséges gyógyszereket betegének vagy inkább e téren jártas specialistához küldi tovább.

Több kockázati tényező meglétekor szükség lehet arra, hogy kardiológus is lássa a beteget, melynek célja nemcsak a klinikai betegség kivizsgálása, hanem egyes esetekben a szubklinikus atherosclerosis felismerése is.

Amennyiben a nőgyógyászok is elegendő ismeretre tesznek szert a nők körében előforduló szívbetegségek gyakoriságáról, illetve a lipideltérések kezelésének fontosságáról, úgy várhatóan egyre több nőnél történik meg a magas koleszterinszint és az egyéb lipideltérések kezelése még az előtt, hogy cardiovascularis esemény fordulna elő náluk. Az American Heart Association honlapján szereplő adatok szerint a szív- és érrendszeri betegség következtében elhalálozó nők 64%-a korábban tünetmentes volt.¹ Mindezek alapján semmi okunk nincs arra, hogy a cardialis panaszok jelentkezéséig várjunk a lipideltérések rendezésével.

Dr. Norris a University of Pennsylvania School of Medicine Pennsylvania Hospital kardiológiai osztályának belgyógyász adjunktusa; dr. Cardenas a University of Pennsylvania School of Medicine Pennsylvania Hospital szülész-nőgyógyász rezidense; dr. Moghbeli a University of Pennsylvania School of Medicine Pennsylvania Hospital kardiológiai osztályának belgyógyász adjunktusa; dr. Nemiroff a University of Pennsylvania School of Medicine szülész-nőgyógyász docense.

Time is of essence when screening for abnormal lipid levels * Contemporary OB/GYN / Nov 1, 2009 / Vol. 54, No. 11

Hivatkozások

1. American Heart Association. Facts: Women and cardiovascular diseases—Statistics 2009.http://www.americanheart.org/downloadable/heart/1236184538758WOMEN.pdf. Accessed November 9, 2009.

2. Milcent C, Dormont B, Durand-Zaleski I, Steg PG. Gender differences in hospital mortality and use of percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction: microsimulation analysis of the 1999 nationwide French hospitals database. Circulation. 2007;115(7):833–839.

3. Vaccarino V, Krumholz HM, Yarzebski J, Gore JM, Goldberg RJ. Sex differences in 2-year mortality after hospital discharge for myocardial infarction. Ann Int Med. 2001;134(3):173–181.

4. Hellermann JP, Jacobsen SJ, Gersh BJ, Rodeheffer RJ, Reeder GS, Roger VL. Heart failure after myocardial infarction: a review. Am J Med. 2002; 113(4):324–330.

5. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285(19):2486–2497.

6. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344(8934):1383–1389.

7. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Group. N Engl J Med.1995;333(20):1301–1307.

8. Castelli WP. Cholesterol and lipids in the risk of coronary artery disease—the Framingham Heart Study. Can J Cardiol. 1988;4(suppl A):5A–10A.

9. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al; Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005;352(14):1425–1435.

10. Ballantyne CM, Olsson AG, Cook TJ, Mercuri MF, Pedersen TR, Kjekshus J. Influence of low high-density lipoprotein cholesterol and elevated triglyceride on coronary heart disease events and response to simvastatin therapy in 4S. Circulation. 2001;104(25):3046–3051.

11. Brown BG, Zhao XQ, Chait A, et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med. 2001;345(22):1583-1592.

12. Brown G, Albers JJ, Fisher LD, et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Engl J Med.1990; 323(19):1289–1298.

13. Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, et al; ILLUSTRATE Investigators. Effect of torcetrapib on the progression of coronary atherosclerosis. N Engl J Med. 2007;356(13):1304-1316. Erratum in: N Engl J Med. 2007;357(8):835.

14. Hokanson JE, Austin MA. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based prospective studies. J Cardiovasc Risk. 1996;3(2):213–219.

15. Gardner CD, Tribble DL, Young DR, Ahn D, Fortmann SP. Population frequency distributions of HDL, HDL(2), and HDL(3) cholesterol and apolipoproteins A-1 and B in healthy men and women and associations with age, gender, hormonal status, and sex hormone use: the Stanford Five City Project. Prev Med. 2000;31(4):335–345.

16. Jensen J, Nilas L, Christiansen C. Influence of menopause on serum lipids and lipoproteins. Maturitas. 1990;12(4):321–331.

17. Van Beresteign EC, Korevaar JC, Huijbregts PC, Schouten EG, Burema J, Kok FJ. Perimenopausal increase in serum cholesterol: a 10-year longitudinal study. Am J Epidemiol.1993;137(4):383–392.

18. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report.Circulation. 2002;106(25):3143–3421.

19. O'Brien T, Nguyen TT. Lipids and lipoproteins in women. Mayo Clin Proc. 1997;72(3):235–244.

20. LaRosa JC. Outcomes of lipid-lowering treatment in postmenopausal women. Drugs Aging. 2002;19(8);595–604.

21. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al; Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(3):321–333.

22. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA. 1998;280(7):605–613.

23. Bass KM, Newschaffer CJ, Klag MJ, Bush TL. Plasma lipoprotein levels as predictors of cardiovascular death in women. Arch Intern Med. 1993;153(19):2209–2216.

24. Jacobs DR Jr, Mebane IL, Bangdiwala SI, Criqui MH, Tyroler HA. High density lipoprotein cholesterol as a predictor of cardiovascular disease mortality in men and women: the follow-up study of the Lipid Research Clinics Prevalence Study. Am J Epidemiol. 1990;131(1):32–47.

25. Sharrett AR, Ballantyne CM, Coady SA, et al. Coronary heart disease prediction from lipoprotein cholesterol levels, triglycerides, lipoprotein(a), apolipoproteins A-I and B, and HDL density subfractions: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Circulation.2001;104(10):1108–1113.

26. Miller VT. Lipids, lipoproteins, women and cardiovascular disease. Atherosclerosis.1994;108(suppl):S73–S82.

27. Haffner SM, Lehto S, Rönnema T, Pyörälä K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med. 1998;339(4):229–234.

28. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular risk factors: the Framingham study.Circulation. 1979;59(1):8–13.

29. Mosca L, Grundy SM, Judelson D, et al. AHA/ACC scientific statement: consensus panel statement. Guide to preventive cardiology for women. American Heart Association/American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol. 1999;33(6):1751–1755.

30. Levitsky YS, Pencina MJ, D'Agostino RB, et al. Impact of impaired fasting glucose on cardiovascular disease: the Framingham Heart Study. J Am Coll Cardiol. 2008;51(3):264–270.

31. Hu FB, Manson JE, Stampfer MJ, et al. Diet, lifestyle, and the risk of type 2 diabetes mellitus in women. N Engl J Med. 2001;345(11):790–797.

32. Bandyopadhyay S, Bayer AJ, O'Mahony MS. Age and gender bias in statin trials. QJM. 2001;94(3):127–132.

33. LaRosa JC, He J, Vupputuri S. Effect of statins on risk of coronary disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA.1999;282(24):2340–2346.

34. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2002;360(9326):7–22.

35. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med.2008;359(21):2195–2207.

36. McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA, Guyton JR; National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol. 2006;97(8A):89C–94C.

37. Graham DJ, Staffa JA, Shatin D, et al. Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs. JAMA. 2004;292(21):2585–2590.

38. Miller M, Byington R, Hunninghake D, Pitt B, Furber CD. Sex bias and underutilization of lipid-lowering therapy in patients with coronary artery disease at academic medical centers in the United States and Canada. Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial (PREVENT) Investigators. Arch Intern Med. 2000;160(3):343–347.

39. Mosca L, Merz NB, Blumenthal RS, et al. Opportunity for intervention to achieve American Heart Association guidelines for optimal lipid levels in high-risk women in a managed care setting. Circulation. 2005;111(4):488–493.

40. Cooke CE, Hammerash WJ Jr. Retrospective review of sex differences in the management of dyslipidemia in coronary heart disease: an analysis of patient data from a Maryland-based health maintenance organization. Clin Ther. 2006;28(4):591–599.

41. Petrella RJ, Merikle E, Jones J. Prevalence and treatment of dyslipidemia in Canadian primary care: a retrospective cohort analysis. Clin Ther. 2007;29(4):742–750.

42. Yan AT, Yan RT, Tan M, et al; Vascular Protection (VP) and Guidelines Oriented Approach to Lipid Lowering (GOALL) Registries Investigators. Contemporary management of dyslipidemia in high-risk patients: targets still not met. Am J Med. 2006;119(8):676–683.

43. Mosca L, Ferris A, Fabunmi R, Robertson RM. Tracking women's awareness of heart disease: An American Heart Association national study. Circulation. 2004;109(5):573–579.

44. Abuful A, Gidron Y, Henkin Y. Physicians' attitudes toward preventive therapy for coronary artery disease: is there a gender bias? Clin Cardiol. 2005;28(8):389–393.

45. Mosca L, Appel LJ, Benjamin EJ, et al; American Heart Association. Evidence-based guidelines for cardiovascular disease prevention in women. Circulation. 2004;109(5):672–693.

46. Mosca L, Banka CL, Benjamin EJ, et al; Expert Panel/Writing Group; American Heart Association; American Academy of Family Physicians; American College of Obstetricians and Gynecologists; American College of Cardiology Foundation; Society of Thoracic Surgeons; American Medical Women's Association; Centers for Disease Control and Prevention; Office of Research on Women's Health; Association of Black Cardiologists; American College of Physicians; World Heart Federation; National Heart, Lung, and Blood Institute; American College of Nurse Practitioners. Evidence-based guidelines for cardiovascular disease prevention in women: 2007 update. Circulation. 2007;115(11):1481–1501. Erratum in:Circulation. 2007; 115(15):e407.

Kommentár

Dr. Baló Tímea

A cardiovascularis betegségek világszerte a leggyakoribb halálokot jelentik. Kóreredetüket az utóbbi évtizedek kutatásai és epidemiológiai vizsgálatai nagyrészt tisztázták. Az alapvető kórfolyamat az atherosclerosis, mely általában lassan, fokozatosan fejlődik ki, gyakran a váratlan, súlyos események (myocardialis infarktus, stroke, hirtelen halál) jelentkezése hívja fel rá a figyelmet, és ilyenkor már előrehaladott állapotban van. Ilyenkor a terápiás lehetőségek már korlátozottan állnak rendelkezésre a beteg állapotának javítására. Nyilvánvaló tehát, hogy a szív- és érrendszeri betegségek megelőzése fontos interdiszciplináris feladat a morbiditás és halálozás csökkentése érdekében.

A lipidek összetételének kóros változása a fő kockázati tényező. A szérumkoleszterin, ezen belül az LDL-koleszterin növekedett szintje fokozza az atherosclerosist. Ezzel szemben a HDL a lipidek felvételével, azok módosításával gátolja az atherogenesist. Ha növekedett a koleszterinszint, módosul a lipoproteinek mennyisége, összetétele, megváltozik a HDL működése is, mely lehetőséget teremt a fokozott plakk-képződésre.

Mindezek mellett fontos a trigliceridszint meghatározása is. Emelkedett trigliceridszint esetén megváltozik az LDL összetétele, a kicsi, sűrű LDL aránya nő, ezért ilyen esetekben az LDL-koleszterin mérése önmagában alulbecsülheti az atherosclerosis kockázatát.

A prevenció egyik fontos eszköze a lipidszintek célértékre történő csökkentése.

Tekintve, hogy a cardiovascularis tünetektől és egyéb belgyógyászati betegségektől mentes nők jelentős része csak nőgyógyászával áll állandó orvosi kapcsolatban, a nőgyógyászok szerepe egyáltalán nem elhanyagolható tényező a primer cardiovascularis prevenció szempontjából. A Contemporary Ob/Gyn cikke fontos problémát vet fel: szükséges-e vizsgálni a beteg lipidszintjeit, ha igen, mikor, és kell-e kezelni a felfedezett kóros értékeket.

A Központi Statisztikai Hivatal adatai szerint Magyarországon fő halálokként 54%-ban a szív- és érrendszeri betegségek szerepelnek. A heveny szívizomelhalás miatti halálozás 1997 óta mindkét nemben csökkent, de nők körében a csökkenés aránya kisebb, mint férfiaknál (39% vs. 44%). Az agyérbetegségek okozta halálozás mindkét nemben hasonló arányban csökkent, de a kedvező fordulat a nőknél 7-8 évvel később következett be. Az ischaemiás szívbetegség késői következményei miatti halálozás viszont mindkét nemben nőtt, de a nők esetében lényegesen nagyobb mértékben, mint a férfiak között (102% vs. 64%).

Ismert tény, hogy menopausa után fokozódik a nők cardiovascularis kockázata. A Framingham Heart Study adataiból ismert, hogy az életkor a szív- és érrendszeri betegségek önálló kockázati tényezője mindkét nemben. A további elemzések során kiderült, hogy a súlyos cardiovascularis szövődmények kockázata nők esetében az életkorral nagyobb mértékben növekszik, mint férfiak esetén, és különösképpen igaz ez a diabetes mellitusban szenvedőkre. A korral járó változásoknak egyértelmű oka nem ismert, de számos tényező szerepe valószínűsíthető a háttérben, úgymint a hypertonia gyakoribbá válása, az elhízás, az inzulinrezisztencia, a hyperuricaemia, az endotheldiszfunkciót jelző magasabb fibrinogén- és PAI-1-szint-növekedés mellett nem utolsósorban a dyslipidaemia.

A szérumkoleszterin és az atheroscleroticus érrendszeri betegségek közötti összefüggés egyértelmű. Általánosan az összkoleszterin 5 mmol/l alatti értéke kívánatos, az LDL-szint pedig 3 mmol/l alatt optimális. A lipidcélértékek meghatározásában a legújabb, 2009. november 6-i IV. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia ajánlását vesszük figyelembe. Tünetmentes betegek esetén az első lépés a teljes cardiovascularis kockázat felmérése, valamint a betegtől függő kockázati tényezők feltárása és agresszív kezelése. A nem befolyásolható rizikófaktorok közé tartozik a pozitív családi kórelőzmény coronaria-betegség és stroke irányában, az 55 év feletti életkor, a menopausa utáni időszak vagy ovariumok eltávolításával járó állapotok, a pozitív családi kórelőzmény korai cardiovascularis betegségre, főleg testvéreknél. Befolyásolható kockázati tényezők: elhízás, dohányzás, hypertonia, magas összkoleszterin és/vagy csökkent HDL-koleszterin (az alacsony HDL-szint fontosabb rizikófaktor nőknél, mint férfiaknál), diabetes, metabolikus szindróma, magas CRP, orális fogamzásgátlók (főleg dohányzással együtt), szövődményes terhesség (hypertonia, diabetes, kis születési súly). Ha a 10 évre vonatkoztatott szív-ér rendszeri halálozás kockázata kisebb, mint 5%, és nem haladja meg 60 éves korra vonatkoztatva sem az 5%-ot, életmódbeli tanácsokat adunk (diéta, dohányzás abbahagyása, fizikai aktivitás fokozása). A veszélyeztetettség felmérését 5 évente kell megismételni. Ha a cardiovascularis halálozás kockázata 10 évre vagy 60 éves korra vonatkoztatva meghaladja az 5%-ot, szükség van a plazmalipoproteinek teljes körű meghatározására, illetve életmódbeli és étrendi tanácsok mellett követni kell a beteget. Ha a megfelelő étrend, fizikai aktivitás hatására az összkoleszterin- és LDL-koleszterin-szint 5 mmol/l, illetve 3 mmol/l alá, a teljes számított cardiovascularis kockázat 5% alá csökken, akkor évenkénti ellenőrzés szükséges. Ha a teljes cardiovascularis kockázat továbbra is meghaladja az 5%-ot, megfontolandó a gyógyszeres lipidcsökkentő kezelés megkezdése.

A lipidcsökkentő kezelés elterjedésének egyik fontos mérföldköve a 4S Study eredményeinek megjelenése volt, mely először igazolta, hogy sztatinok adásával csökkenteni lehet az össz- és cardiovascularis halálozást.

A kezelés alappillére a sztatinokkal való kezelés, ha monoterápiával nem érjük el a célértéket, kombináció javasolt ezetimibbel, fibráttal, ioncserélő gyantával vagy niacinnal.

A sztatinokkal végzett nagy betegszámú véletlen besorolásos vizsgálatok igazolták, hogy az LDL-koleszterinszint 1 mmol/l-rel történő csökkentése az összhalálozást 15,6%-kal, az ischaemiás szívbetegségből (ISZB) eredő mortalitást 28%-kal, és az összes ISZB eseményt 26,6%-kal csökkenti.

A JUPITER primer prevenciós vizsgálat volt, mely nem ischaemiás szívbeteg, nem diabeteses, nem magas lipidértékű betegeknél vizsgálta 20 mg rosuvastatin hatását. Férfiak 50 év, nők 60 év felett kerülhettek a vizsgálatba; gyakori kockázati tényező volt a pozitív családi kórelőzmény, hypertonia, obesitas, alacsony HDL-szint. A vizsgálat eredménye alapján a magas hsCRP-szintű betegek sztatinkezelése jelentősen csökkenti a primer végpont (cardiovascularis halálozás, nem halálos stroke és szívinfarktus, instabil angina vagy revascularisatio) és 20%-kal az összhalálozás előfordulását.

Az eredmények felvetik, hogy át kellene gondolni a primer prevenció elveit és célértékeit.

Összefoglalóan elmondhatjuk, hogy a javuló tendencia ellenére az LDL-koleszterin-célértéket a betegek alig egyharmadánál sikerül elérni, és ebben leginkább az játszik szerepet, hogy a nem megfelelő szintű lipidértékekbe az orvosok jó része beletörődik. Emellett a betegek is eltérőképpen reagálnak a kezelésre, ennek számos oka van: egyrészt a sztatinok LDL-csökkentő hatása különböző, másrészt a betegek gyógyszerszedése nem konstans és nem tartós, valamint nem egyformán reagálnak a sztatinkezelésre, vannak köztük ún. reszponderek és non-reszponderek. A betegek ellenőrző vizsgálatain megfelelő figyelmet kell fordítanunk a terápia szükség szerinti módosítására, figyelembe véve az esetleges mellékhatásokat is. Ennek egyik lehetséges módja a kisebb dózisok és hatékonyabb készítmények alkalmazása. Amennyiben ezekkel nem érjük el a kívánt célértéket, kombinációs kezelést kell választani. A legbiztonságosabb kombinációnak napjainkban a sztatin+ezetimib kombináció tűnik. Ha a HDL-koleszterin-szintet emelni, és a trigliceridszintet csökkenteni szeretnénk (ezek a kezelés másodlagos és harmadlagos céljai), akkor a sztatin+fibrát és a sztatin+niacin kombináció választható. Magyarországon jelenleg még nem áll rendelkezésre retard nikotinsav-készítmény, forgalomba hozatala a közeljövőben várható. A sztatinok monoterápiában alkalmazva, más gyógyszerekhez viszonyítva biztonságos készítményeknek tekinthetők. Kombinációs kezelés során szaporodhat a nem kívánt mellékhatások száma, ezért gyakoribb ellenőrzés és a mellékhatások kialakulását fokozó kockázati tényezők kizárása fontos a biztonságosság érdekében.

A jelenlegi ajánlások szerint a májfunkció ellenőrzése indokolt a sztatinkezelés megkezdése előtt, majd eztán legfeljebb 12 hét múlva szükséges kontrollvizsgálat. Dózisemelés, interkurrens megbetegedés, májbetegségre utaló tünetek jelentkezése esetén szintén indokolt a májfunkció kontrollja. A sztatinkezelés felfüggesztése jelentős májkárosodás objektív bizonyítéka esetén indokolt.

Javasolt irodalom

Faragó M. Egészségesen várható élettartamok Magyarországon. Egy összetett, kvalifikált mutató a népesség egészségi állpotának felmérésére. Központi Statisztikai Hivatal, 2007

Gould AL, Davies GM, Alemao E, et al. Cholesterol reduction yields clinical benefits. Metaanalysis including recent trials. Clin Ther. 2007;29:778–794.

Karádi I. Az új lipidvizsgálatok befolyása az irányelvekre. Metabolizmus (Supplementum) 2010;8:27-X (megjelenés alatt).

Márk L, Dani Gy, Kiss Z, et al. Szemléletváltozás a lipidológiában, a célértékek elérése. Hogyan tovább? Orv Hetil. 2008;149:1731–1736.

Paragh Gy, Fülöp P. Lipidcsökkentők hatása a máj működésére. Orv Hetil. 2008;150:1205–1212.

Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and woman with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359:2195–2207.