A cöliákiával összefüggő HLA-tipizálás

A cöliákia a népesség körülbelül 1%-át érinti a fejlett ipari országokban, Észak-Afrikában, Indiában és Dél-Amerikában. 1-es típusú cukorbetegségben és autoimmun pajzsmirigybetegségben szenvedők körében magasabb incidenciát észleltek, és ugyanez mondható el akkor is, ha a családban már fordult elő cöliákia. A cöliákiát a növekvő prevalencia, valamint a szöveti transzglutamizázzal szemben termelődött IgA antitestek (IgA-tTG) kimutatására szolgáló tesztek magas szenzitivitása és specificitása miatt egyre gyakrabban ismerik fel.

A cöliákia diagnózisa jelenleg csak akkor állítható fel, ha vékonybélbiopsziában a betegségre jellemző elváltozásokat észlelik. A cöliákia diagnosztikájára ajánlott szerológiai és hisztológiai módszerek köre eléggé behatárolt. A cöliákiában szenvedő betegek körülbelül 5%-a normális IgA-tTG-szérumszintekkel jelentkezik (szeronegatív cöliákia). A vékonybél elváltozásai egyes esetekben intraepiteliális lymphocytosisra korlátozódnak, emellett nincs jelen a duodenumbolyhok atrófiája (Marsh 1), ami szenzitív, de nem specifikus lelet cöliákiában. A boholyatrófia foltos mintázatú is lehet, ami tévesen negatív hisztológiai leletet eredményezhet. Ugyanakkor boholyatrófia nemcsak cöliákiában, hanem más kórképekben is előfordulhat. Ráadásul, a gluténmentes diéta bevezetése szerológiai és hisztológiai remissziót eredményez, ezért értékelhető vizsgálati eredmény eléréséhez 6−8 hétre ismét be kell vezetni a glutént a beteg étrendjébe.

A cöliákiában szenvedő betegek csaknem mindegyikénél kimutathatók specifikus MHC 2-es molekulák; a humán leukocyta antigén (HLA) DQ2 vagy HLA DQ8. Ennek megfelelően az említett gének hiánya nagy negatív prediktív értékű és független az étrend gluténtartalmától. A HLA DQ2/DQ8 pozitív prediktív értéke ugyanakkor korlátozott, mivel az átlagpopuláció körülbelül 40%-a hordozza; többségüknél életük során soha nem alakul ki cöliákia.

A HLA-teszteket nagy kockázatú populációkban alkalmazott szűrőmódszerként, valamint szerológiai vizsgálatokkal kombinálva a cöliákia diagnosztikájában is elemezték. Míg a HLA-teszt negatív eredménye adott betegnél csaknem 100%-os bizonyossággal kizárja a cöliákia lehetőségét, kevés vizsgálat történt annak meghatározására, mennyiben képes kizárni a cöliákia gyanúját olyan betegeknél, akik kivizsgáláson esnek át cöliákia irányában.

Az összefoglalt vizsgálat célja a cöliákiával összefüggő HLA-tesztek diagnosztikai teljesítőképességének meghatározása volt. A szerzők emellett ajánlásokat kívántak megfogalmazni arra vonatkozóan is, milyen vizsgálatokat célszerű végezni cöliákia gyanújakor.

Betegek és módszerek

A retrospektív vizsgálatot a Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) Cöliákia Centrumában végezték, mely az igazolt, gyanított vagy szövődményes cöliákia ellátására szakosodott tercier centrum. A vizsgálatokat nagy felbontású polimeráz láncreakcióval (PCR, polymerase chain reaction) végezték vérmintákból (DQB1 és DQA1: Invitrogen, Carlsbad, Kalifornia; DQB1: Biotest Diagnostics Denville, NJ). Nyolc fő allélt kerestek, melyek az alábbiakat kódolják: HLA DQ2.5-cis (DQA0501/DQB0201), HLA DQ2.5-trans (DQA0505/DQB0301 + DQA0201/DQB0202), HLA DQ2.2 (DQA0201/DQB0202) és DQ8

(DQA0301/DQB0302). Az adott beteget akkor tekintették pozitívnak HLA génekkel kísért cöliákia szempontjából, ha olyan allélokat hordoztak, melyek a DQ2.5 és/vagy DQ2.2 és/vagy DQ8 genotípust vagy a DQ2.5-cis genotípus alfa-láncát (DQA0501) kódolják. Az IgA-tTG tekintetében az alábbi határértékeket vették figyelembe: 1) normális (0−19 IU/ml); 2) határértéken pozitív (20−39 IU/ml) és 3) pozitív (˃39 IU/ml).

A követező paramétereket gyűjtötték ki: HLA-tipizálás javallatai és eredményei, demográfiai adatok, tünetek a beteg első jelentkezésekor, vizsgálatok, a kezelés időtartama és típusa, a kezelésre adott válasz.

Eredmények

Összesen 256 betegnél került sor a cöliákiával összefüggő HLA DQ2 és DQ8 vizsgálatára. Százkét beteg (100 nem cöliákiás személy és 2 cöliákiás beteg) bizonyult a vizsgált HLA-típusra negatívnak (98/%-os negatív prediktív értékkel és 39%-os diagnosztikai pontossággal. A diagnosztikai pontosság azokban az esetekben mutatkozott a magasabbnak (60%), ahol intraepiteliális lymphocytosis mellett az IgA szöveti transzglutamináz antitest (IgA-tTG) pozitív volt, és abban az alcsoportban bizonyult a legalacsonyabbnak (0%), ahol az IgA-tTG-pozitivitás boholyatrófiával párosult. Két HLA-negatív betegnél diagnosztizáltak cöliákiát, akik a DQ2.5 trans genotípus felét hordozták.

Következtetések

A cöliákia kizárása szempontjából a HLA-tesztek teljesítőképessége jelentős mértékben függ a klinikai javallattól. A negatív HLA-eredmény rendszerint szükségtelenné teszi a további kivizsgálást (endoszkópia, gluténterhelés stb.) cöliákia irányában. A HLA-vizsgálat költséghatékony diagnosztikai módszer lehet. A HLA-tesztek diagnosztikai teljesítőképességének meg kell haladnia a 18%-ot ahhoz, hogy az adott betegcsoportban költséghatékonynak tekinthessük. Azokban az esetekben, ahol igen nagy a cöliákia vizsgálat előtti valószínűsége, és a HLA DQ2.5, DQ2.2 és DQ8 negatív volt, bizonyos DQ2.5 allélek után kell kutatni, akár cis (DQA0501), akár trans (DQA0505/DQB0301) konfigurációban.

A tanulmányban bemutatott adatok segítséget nyújtanak ahhoz, hogy a HLA-teszteket hatékony módon alkalmazzuk a cöliákia kivizsgálásában.

Forrás: Pallav K, et al. Clinical utility of celiac disease associated HLA testing. Dig Dis Sci. 2014;59:2199–2206.