A statisztikai alapfogalmakról szólva sorozatunk elején, a 2. részben (2005/5. szám, március 17.) a kutató kockázatának neveztük a második fajta hibát. Ez így is van olyankor, amikor egy gyógyszer kedvező hatását vizsgálják, hiszen a második fajta hiba azt jelenti, hogy hatástalannak ítéljük a valójában hatékony gyógyszert. Azaz elfogadjuk a hamis nullhipotézist.   Amikor azonban a vizsgálandó hatás egy mellékhatás, a nullhipotézis téves elfogadása korántsem a kutató kockázata, hanem a majdani gyógyszerfogyasztóé. Ha a nullhipotézis az, hogy a mellékhatások aránya egyforma a kezelt csoportban és a kontrolloknál, akkor téves elfogadása azt jelenti, hogy szem elől tévesztünk egy valós mellékhatást.    Márpedig a klinikai vizsgálatok nagy részét nem a mellékhatások felismerésére tervezik. A vizsgálatban részt vevő betegek számát úgy határozzák meg, hogy a gyógyszer kedvező hatása nagy valószínűséggel bizonyítható legyen statisztikailag. De ennél a betegszámnál általában nagyon kicsi a mellékhatásokat vizsgáló statisztikai próba ereje. Éppen ezért a klinikai vizsgálatokban a mellékhatások arányának összehasonlítására nem is szoktak statisztikai próbát végezni, hanem csak leíró és összefoglaló táblázatokat. Ha jelentős különbség van az arányok közt, az így is látszik, s olyankor tovább vizsgálják a gyógyszeres kezelés és az illető mellékhatás közötti összefüggést.    De mi történik, ha nincs különbség? Ha például egy ritka mellékhatás egyáltalán elő se fordul a vizsgálat során? James Hanley egyszerű képletével (If nothing goes wrong, is everything all right? Interpreting zero numerators. JAMA, 1983) könnyen becsülhető egy még be nem következett mellékhatás valószínűsége. Ha n beteget kezeltek egy gyógyszerrel és egy bizonyos mellékhatás egyáltalán nem lépett fel, akkor 3/n az előfordulási valószínűség 95 százalékos konfidenciaintervallumának felső határa (ha n>30). Mint Hanley írja: „Ez a hármasszabály azt mondja ki, hogy ha n beteg közül senkinél nem következett be az általunk éppen vizsgált esemény, akkor 95%-ig biztosak lehetünk abban, hogy ennek az eseménynek a valószínűsége nem nagyobb, mint 3 osztva n-nel” (The American Statistician 1997;51). Háromszáz betegnél például (amely megfelel egy „átlagos” vizsgálat mintaelemszámának) ez az érték 1 százalék, tehát az 1 százaléknál ritkább mellékhatások akkor sem zárhatóak ki, ha még nem fordultak elő. Ezek a hatások csak a forgalomba hozatal után derülnek ki. Azonban a később begyűjtött adatok egészen más minőségűek, mint amiket a klinikai vizsgálatok során nyernek.    Az 1960-as évektől kezdve működnek mellékhatás-figyelő rendszerek. Az arányok becslését ezekben a passzív és retrospektív gyűjtőrendszerekben több zavaró tényező is nehezíti. A gyógyszermellékhatás előfordulási arányának meghatározása: ismert esetek száma osztva a gyógyszerfogyasztók számával. Az osztandót nem ismerjük pontosan, mert az ún. spontán mellékhatás-jelentések esetlegesek. Az osztót sem ismerjük, legfeljebb következtethetünk rá a vények és az eladott dobozok számából. Ha azonban a gyógyszer nem vényköteles, akkor az osztó megbízható becslése szinte reménytelen. A feladat tehát: határozzuk meg a hányadost, mikor sem az osztandó, sem pedig az osztó pontossága nem ismert.    Akkor hogyan és miért működnek mégis ezek a rendszerek? Mivel nagyon nagy adatbázisokról van szó (általában milliós nagyságrendűek), érzékelni tudják, ha valamely földrajzi területen nő a mellékhatások aránya, vagy ha valamelyik időszakban növekedés lép fel. Ilyenkor további vizsgálódás után azonosítani tudják, hogy mi okozta a változást: például új gyógyszer jelent meg a piacon, vagy valamely gyógyszerből hibás széria került forgalomba. A vizsgálat eredményeként bevonhatják a gyógyszert, vagy megváltoztathatják a felírási feltételeket. Az összehasonlítást azonban nehezíti, hogy egyes betegcsoportokban a halálozási arány mindenképpen nagy, gyógyszerrel és anélkül is. Kötelező oltások esetén pedig nincs semmilyen kontrollcsoport.    Abban egyetértenek a gyógyszerkutatás szereplői, hogy a mellékhatásokkal kapcsolatos információgyűjtés nem elégséges. Hosszabb és külön erre a célra tervezett klinikai vizsgálatokra lenne szükség. Az ilyen vizsgálatoknak azonban nincs gazdája. Egyesek azt javasolják, hogy a szignifikanciaszint csökkentésével (például p<0,0001-re) szigorítsák az interim analíziseknél a vizsgálat félbeszakításának feltételét, ezáltal kényszerítve a cégeket több adat begyűjtésére. Az ellenérv az, hogy így a kiemelkedő hatású gyógyszerek sokkal később jutnának el a betegekhez, később pedig úgyis kihullnak a rostán a nem kellően biztonságosak (kb. a gyógyszerek 2,5 százalékát vonják be mellékhatások miatt). Mindkét fél a betegek érdekeire hivatkozik, és tényleg az ő érdekük mindkettő: a hatásosság és a biztonságosság is – de a döntéshozatalban jelenleg az előbbinek van túlsúlya.

Sorozatunk ötödik részéhez érve vessünk egy pillantást rövid múltunkra. Először az első fajta hibával foglalkoztunk, jelezve a fogalom kiemelt szerepét a hipotézisvizsgálatban. A frekventista szemléletmód az első fajta hiba alacsony szinten tartását kívánja meg. Bár a vizsgálatokat általában úgy tervezik, hogy a második fajta hiba szintje se haladja meg a 20 százalékot, azonban e hibával kapcsolatos számításokban az első fajta hiba szintje már eleve rögzített (általában 5 százalék). Ez az 5 százalékos szint kiállta az elmúlt évszázad minden próbáját, ebből pedig arra következtethetünk, hogy általában a biológusok, orvosok megfigyeléseivel összhangban levő eredményekhez vezetett, máskülönben nem válhatott volna ennyire népszerűvé. De mindez valóban egyetlen hipotézisre, egyetlen statisztikai próbára érvényes. Egy régi ötlet Előző számunkban idéztük Le Fanu nagy visszhangot kiváltó véleményét, mely szerint inkább zárjanak be minden epidemiológiai központot, semmint hogy 5 százalékos szinten szignifikáns kockázati tényezőkkel riogassák az embereket. Több kockázati tényező, azaz több nullhipotézis esetén az 5 százalékosnál jóval alacsonyabb szinten kellene tartani az egy hipotézisre jutó első fajta hibát, lehetőleg úgy, hogy a teljes elemzés összesített hibája se haladja meg az 5 százalékot.

 Sorozatunkban – amelynek szerzője a Magyar Biostatisztikai Társaság elnöke – olyan fogalmakra világítunk rá, amelyek birtokában más szemmel tekintünk egy-egy közleményre. A statisztikai próba kiindulási alapja a nullhipotézis. A klinikai vizsgálattól ennek a nullhipotézisnek a cáfolatát várjuk.  A klinikai vizsgálat során összegyűlt adatok elemzésekor – amikor vizsgálati alanyok értékeiből következtetünk a teljes lakosságra – mindig fennáll a téves döntés lehetősége. Ne számolási hibára gondoljunk, hanem a minta véletlenszerű összeállításából fakadó hibákra (lásd keretes írásunkat). Az úgynevezett első fajta hibát akkor követjük el, ha az adatokból számolt statisztika alapján elvetjük a – valójában igaz – nullhipotézist. Fontos tehát, hogy az első fajta hiba kellően alacsony maradjon (felső határaként legtöbbször 5 százalékot írnak elő, ezt fejezi ki a p< 0,05 jelzés), ez az ún. szignifikanciaszint.

 Ha az első fajta hibát (lásd Medical Tribune 2005. 4. szám, 14. oldal) a fogyasztó kockázatának nevezzük, akkor a második fajta hiba a kutató kockázata. Első fajta hibát akkor követünk el, ha az adatokból számolt statisztika alapján elvetjük a valójában igaz nullhipotézist. Második fajta hibát pedig akkor, ha elfogadjuk a hamis nullhipotézist, például hatástalannak véljük a hatékony gyógyszert. Az első fajta hiba alacsony szinten tartásáról maga a statisztikai próba gondoskodik a gyakran bálványként tisztelt p-érték és elődei, vagyis a csillagok által. Talán az én generációm az utolsó, amelyik egykor – számítógépes eszközök híján – a *=p<0,05, **=p<0,01, ***=p< 0,001 jelölésekkel „számlálta a csillagokat