A British Medical Journal (BMJ); a The Lancet; a Journal of American Medical Association (JAMA) és a New England Journal of Medicine (NEJM) aktuális számainak tartalmából ajánljuk.

A British Medical Journal (BMJ); a The Lancet; a Journal of American Medical Association (JAMA) és a New England Journal of Medicine (NEJM) aktuális számainak tartalmából ajánljuk.

A British Medical Journal (BMJ); a The Lancet; a Journal of American Medical Association (JAMA) és a New England Journal of Medicine (NEJM) aktuális számainak tartalmából ajánljuk.

  Célkitűzés   Az embrionális őssejtekből származtatott vérképzés vizsgálata az őssejt-biológia egyik legdinamikusabban fejlődő területe. Az újabb kísérletek az egér helyett már humán embrionális őssejtekkel zajlanak. Az egyes vérsejt-populációk kifejlesztésére kidolgozott stratégiák felhasználhatók a normális és a kóros vérképzés jobb megismerésére, valamint elősegíthetik hemopoetikus sejtek terápiás célú előállítását is.   Újabb eredmények   A molekuláris mintázatok (profil) tanulmányozása, a fenotípus- és működésbeli vizsgálatok alapján az embrionális őssejtekből származó hemopoetikus sejtek leginkább az embrionális/magzati fejlődés stádiumának megfelelő vérképzést reprezentálják. A felnőtt típusú vérképző őssejt forrásokban – mint a csontvelő vagy a köldökvér – található hemopoetikus őssejtekkel azonos értékű hemopoetikus őssejt/progenitor sejtek előállítása azonban még várat magára. A belső (intrinsic) faktorok genetikai módosítása a hemopoetikus differenciálódás során jó megközelítésnek tűnik a felnőttkori, végleges vérképzés embrionális őssejtekből történő kialakításához.    Összegzés   A rendelkezésre álló adatok egyértelműen igazolják, hogy az embrionális őssejtek a korai stádiumú vérképzés tanulmányozásának hatékony eszközei lehetnek. Az embrionális őssejtekből számos hemopoetikus sejtvonal állítható elő, azonban az eredmények túlnyomó többsége szerint az embrionális őssejtekből kiinduló hemopoetikus differenciálódás leginkább az embrionális/magzati vérképzésre emlékeztet.   Kulcsszavak   Embrionális őssejt, genetikai módosítás, haemangioblast, hemopoetikus sejtek

A British Medical Journal (BMJ); a The Lancet; a Journal of American Medical Association (JAMA) és a New England Journal of Medicine (NEJM) aktuális számainak tartalmából ajánljuk.

A British Medical Journal (BMJ); a The Lancet; a Journal of American Medical Association (JAMA) és a New England Journal of Medicine (NEJM) aktuális számainak tartalmából ajánljuk.

A molekuláris genetika az 1980-as évektől megindult módszertani fejlődése új lehetőséget teremtett, és a szkizofrénia titkainak feltárásával, kezelésének lehetőségével kecsegtetett. A génlokalizációs vizsgálatok azonban bonyolultak, nehezen replikálhatók, a terápiás fejlődésben pedig csupán a másodlagos mechanizmusok befolyásolásáig jutottunk. A helyzet azonban változás előtt áll, ami sok területen már meg is kezdődött. A család- és ikervizsgálatok ugyan meggyőzően igazolták genetikai faktorok szerepét a szkizofrénia kialakulásában – az újabb ikervizsgálatok alapján az örökletességi indexet (heritabilitás) 80 százalék körülire becsülik –, csakhogy sok kérdés, többek között az öröklésmenet problémája megválaszolatlan maradt. Az egygénes átörökítés valószínűtlen, ehelyett poligénes modellben kell gondolkodni. A komplex genetikai betegség kialakulásában több gén együttes hatása játszik szerepet, egyenként csak csekély mértékben befolyásolva a rizikót. A betegség alapját képező vulnerabilitás minden bizonnyal heterogén, azaz nem egyetlen speciális konstelláció jellemző az összes betegre, hanem ugyanazok a kóros allélek különböző fenotípust eredményezhetnek a genetikai háttér függvényében.   Már megfogalmazható az a munkahipotézis, amely szerint a kórélettani folyamatban részt vevő gének különböző módon, de együttműködve okozzák az agyi szinaptikus funkciók megváltozását. Különösen az NMDAR (N-metil- D-aszpartát receptor) érintett – az általa mediált glutamáterg és vele összefüggésben a dopaminerg neurotranszmisszió szenved károsodást. Ez megszakítja a magasabb rendű kortikális funkciók, különösen az exekutív funkciók fenntartásában fontos szerepet játszó neuronális kapcsolatokat.   Az egész genom szűrésen alapuló vizsgálatok metaanalíziséből az 5q, 13q és 22q kromoszómarégiók bizonyultak olyan területeknek, amelyek egy vagy több hajlamosító gént tartalmazhatnak. Jelenleg a kutatásokban a statisztikai érvelés helyett a gén közvetlen kimutatása és lokalizációja került előtérbe. Ez vezetett specifikus allélvariánsok, többnyire az egypontos nukleotidvariánsok, az SNP-k (single nucleotide polymorphism) kimutatásához. Egy adott allél megnövekedett frekvenciájának kimutatása – megfelelő kontrollcsoporthoz viszonyítva – alátámasztja a genetikai asszociáció fennállását szkizofréniában.   A jelenleg ismert hajlamosító gének szinte valamennyien érintik a glutamáterg NMDAR ingerületátviteli mechanizmust, és számos gén közvetlenül hat a dopaminerg és GABA-erg rendszerre is. Így, ha figyelembe vesszük a sokoldalú funkcionális és anatómiai kapcsolatot ezek között a transzmitterrendszerek között, arra kell következtetnünk, hogy a gének nem csupán egyetlen sejttípusra vagy sejtrendszerre gyakorolnak befolyást. Valószínűtlen, hogy a szkizofrénia genetikai bázisa egy transzmitter vagy egy receptorfunkció zavarában rejtőzne, és nem redukálható a betegség csupán egy molekuláris folyamatra és neurotranszmitter-rendszerre sem. Ezeknek az eredményeknek a végső igazolása az lesz, ha a jelzett területeken valóban sikerül a hajlamosító gének szekvenálása.   Az allélasszociáció önmagában még nem bizonyíték a gén azonosítása mellett. A végső bizonyossághoz biológiai érvre van szükség – olyan adatokra, amelyek igazolják, hogy a rizikót jelentő génvariáns miként vesz részt a betegség patogenezisében. Ez a végső elemzés mindig magában foglalja a funkcionális génelemzést, a sejtmodelleket és a humán agy molekuláris neuropatológiáját. A szkizofrénia molekuláris biológiai kutatásai jelenleg ezeken a területeken folynak, és az egyre szaporodó részeredmények segítségével remélhetjük, hogy belátható időn belül igazi áttörést érhetünk el.

A British Medical Journal (BMJ); a The Lancet; a Journal of American Medical Association (JAMA) és a New England Journal of Medicine (NEJM) 2008-as számaiból ajánljuk.

  Célkitűzés   A Wiskott–Aldrich-szindrómát a sokrétű funkciójú, citoplazmatikus lokalizációjú, Wiskott– Aldrich-szindróma fehérjét (WASp) kódoló gén mutációi okozzák. Az alábbi összefoglaló a halálos kimenetelű Wiskott–Aldrich-szindróma molekuláris alapjainak megértésében elért új eredményekre, és ezek terápiás hatásaira koncentrál. Újabb eredmények A betegségokozó gén felfedezésével számos klinikai megjelenési forma vált ismertté, amelyek szoros fenotípus-genotípus összefüggést mutattak. A WASp egyedi funkcionális doménjeinek megismerése nagy jelentőségűnek bizonyult a fehérje aktivációját szabályozó mechanizmusok tisztázásában. A vérképző őssejt átültetésével kezelt betegek hosszú távú követése a beavatkozás alapvető módosításaihoz vezetett. A WASp szempontjából hiányos sejtvonalakon és a wasp-gén-kiütött (knockout) egereken végzett vizsgálatok közelebb vihetik a gyógyító közösséget az esetleges génterápiához.    Összegzés   A Wiskott–Aldrich-szindróma fehérjét kódoló gén mutációi négy klinikai fenotípust eredményeznek: a klasszikus Wiskott–Aldrich-szindróma, az X-kromoszómához kötött thrombocytopenia, az intermittáló thrombocytopenia és a neutropenia. A WASp jelátviteli molekula, amely alapvető fontosságú a veleszületett és a szerzett immunválasz, a sejtmozgás és az autoimmun betegségek elleni védelem folyamataiban. A vérképző őssejt átültetés eredményességét a beteg életkora, a donorválasztás, a kondicionáló protokoll és a rekonstitúció mértéke határozza meg. Mivel a WASp kizárólag a vérképző őssejtekben expresszálódik és erős szelekciós nyomást fejt ki, ezért a génterápiával gyógyítható lesz a betegség.    Kulcsszavak   Epstein–Barr-vírus okozta limfoproliferatív betegség, génreverzió, génterápia, vérképző őssejt transzplantáció, WASp-mutációk, Wiskott–Aldrich-szindróma fehérje

 A 21. században az orvosi tevékenység alappillérévé kell válnia a megelőzésnek. Az egyik ilyen fontos terület a vastagbélrák prevenciója, annál is inkább, mert az esetek nagyobb részében csökkenthető a rizikó és jó a megelőzés esélye.   Nemzetközi epidemiológiai adatok alapján a vastagbélrák (CRC) tekintetében hazánk az európai országok között a nők esetében az első helyet, a férfiaknál pedig a második helyet foglalja el. A magyar prognosztikai adatok az európai országokhoz képest lényegesen kedvezőtlenebbek. Magyarországon 2004-ben összesen 8841 újonnan felfedezett colorectalis carcinomát jelentettek be, ebből 4705 férfi, 4136 női beteget. A hazai mortalitási adatok még mindig inkább az incidencia növekedésére – vagy legalábbis stagnálására – utalnak a javuló európai adatokhoz képest. A CRC-ben szenvedők kezelése jelentős gazdasági terhet ró a magyar egészségügyre.   Ma Magyarországon 100 ember közül 5-6-nál számolhatunk vastagbélrák kialakulásával. Az experimentális adatokból kezd világossá válni a CRC tumorgenezis sok lépcsőből álló folyamata, ami alapján állítható, hogy a tumoros fenotípus létrejöttére nagy hatást gyakorolnak a környezeti tényezők. Ez biztosíthatja az alapot a megelőzésre. A táplálkozási és életviteli szokások megváltoztatásával a colorectalis daganatok nagyobb részénél van esély a rizikó csökkentésére és a megelőzésre.   A megelőzés egyik módja a kemoprevenció. A számos vizsgált szer hatékonyságát igen nehéz lemérni. A molekuláris szintű hatásaikat is csak részlegesen ismerjük, de sok adattal rendelkezünk arról, hogy mely genetikai lépéseket képesek befolyásolni. Nem szteroid gyulladásgátlók   Alkalmazásuk csökkenti a CRC rizikóját, azonban nem lehet figyelmen kívül hagyni mellékhatásaikat. Az aszpirin ugyan olcsó, de ha a szövődmények (gasztrointesztinális vérzés, stroke stb.) ellátásának a költségeit is figyelembe vesszük, akkor már nem költséghatékony. A COX-2-gátlókhoz is nagy reményeket fűztek, azonban a rofecoxib kardiovaszkuláris mortalitást fokozó mellékhatása visszavetette ezt az ígéretes irányzatot. Az 5-ASA készítmények gyulladásos bélbetegségben (IBD) valószínűleg alkalmasak a CRC-rizikó csökkentésére, de elegendő adat nincs. Az urodezoxikólsav (UDCA) adása a colitis ulcerosában szenvedők körében, akiknél egyes adatok szerint primer szklerotizáló cholangitis (PSC) áll fenn, csökkenti a CRC rizikóját. Erre vonatkozó primer prevenciós eredmény még nem áll rendelkezésünkre, és a kezelés igen drága. Fitokemikáliák   A növényekben található bioaktív vegyületek speciális védőhatást fejtenek ki. A legismertebbek közé tartoznak a flavonoidok, a glükozinolátok és a fitoösztrogének. Hatásaikat antioxidánsként, az ösztrogénreceptoron, az apoptózis indukcióján keresztül fejtik ki. Nehezen kontrollálható a szükséges mennyiségük és elkészítésük módja, de beépítésük a napi étkezésbe mindenképp javasolható. Igen izgalmas újdonság a sztatinok esetében leírt apoptózist indukáló hatás a CRC-sejtekben, de a hatás csak SMAD4-et expresszáló CRC-sejteken érvényesül, míg az SMAD4-negatív daganatokban fordított hatású, tehát nem alkalmazható egységesen, csak szűrt esetekben. A B6-vitamin nagy (napi 50 mg-os) mennyiségű bevitele szintén a CRC-rizikó csökkenéséhez vezet.   Az antioxidánsokról 2004-ben a The Lancet-ben megjelent metaanalízis 14 randomizált tanulmány eredményeit dolgozta fel. A kiegészítőként adott A-, C-, Evitamin és béta-karotin nem csökkentette sem a CRC, sem egyéb gasztrointesztinális tumorok előfordulását, sőt fokozta az összmortalitást. Egyedül a szelén preventív hatását mutatták ki néhány vizsgálatban. A folsav jó hatásúnak bizonyult a Nurses’ Health Studyban, ahol 88 756 nőbeteg követése alapján a folsavkiegészítés csökkentette a CRC, illetve az adenomák előfordulását. Szignifikáns preventív hatásra napi 400 mikrogramm bevitel fölött, illetve hosszú távú szedésnél (15 év után) számíthatunk. Érdemes megjegyezni, hogy nemrég más szerzők ezt az eredményt – kevesebb beteggel – nem tudták reprodukálni, sőt szinte ellentétes következtetésre jutottak. Kalcium, D-vitamin   Nagyszámú klinikai vizsgálat kutatja az alimentáris bevitt kalciumnak és D-vitaminnak a CRC primer, illetve szekunder prevenciójában betöltött szerepét. A kalcium és a D-vitamin antiproliferatív hatásai csak részben ismertek. Egy placebokontrollos, 3 éves követéssel végzett vizsgálatban napi 3,5 g rostot, placebót vagy 2 g kalciumot fogyasztottak a korábban polipektomián átesett betegek. A kalciumot fogyasztó csoportban csökkent a polipok újraképződése. A rostot fogyasztóknál ezt nem sikerült igazolni. A Cochrane-adatbázis felhasználásával készült munka 1346 beteg 4 éves követési adatai alapján arra enged következtetni, hogy az 1200–2000 mg napi kalcium fogyasztása véd a CRC-től és a polipképződéstől. A Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort vizsgálatban a napi kalciumbevitel fordított összefüggést mutatott a CRC-kialakulással, mely akkor volt a legerősebb, ha minimálisan napi 500 mg kiegészítő kalciumbevitellel rendelkezők adatait vetették össze a kalciumkiegészítést nem kapott személyekével. A 2000 mg-ot meghaladó bevitel már nem ajánlott a prosztatarák rizikójának növekedése miatt.   Megbízható vizsgálatok támasztják alá a D-vitamin szerepét a CRC prevenciójában. Ezek közül a legnagyobb – több mint 25 ezer beteggel végzett – retrospektív vizsgálat nyolcéves követéssel azt mutatta ki, hogy a kolorektális daganatok gyakorisága harmadára csökkent, ha a D-vitamin szintje meghaladta a 20 ng/l-t. A D-vitamin daganatellenes hatásának jelentőségét igazolja az a tény, hogy számos D-vitamin-készítmény klinikai kipróbálása folyik, amelyek első vonalbeli „citosztatikumként” lesznek alkalmazhatók számos daganat kezelésében. Hazai problémák   A rendelkezésünkre álló adatok alapján minden szempontot kielégítő, egyértelműen jól alkalmazható kemopreventív szert egyelőre nem ismerünk, és a kutatási eredmények is meglehetősen ellentmondók. Hazánkban jellemzően alacsony a táplálékkal bevitt kalcium mennyisége (kb. napi 600–800 mg). Ezt tovább rontja a lakosságunk 30-40 százalékát érintő laktózintolerancia. A napsütéses órák csekély száma is jellemzően alacsony D-vitamin-szintet okoz, és ez a tartósan alacsony kalciumszinten át fokozza a CRC kockázatát.   Ha választhatunk a kemopreventív szerek közül, akkor elég logikusnak tűnik, hogy az ajánlott napi 1000-1500 mg kalcium bevitele – élethosszon keresztül – megfelelő D-vitamin-ellátottság mellett, jól kontrollálható módon, igen kis költségráfordítással javíthatná a kolorektális tumorok előfordulási gyakoriságát és a riasztó hazai prognosztikai eredményeket.