Az egészségesek vannak veszélyben
Egy egysejtű intracelluláris kórokozó gombafajta együttműködve a társaival védőpajzsot fejleszt, és azon belül zavartalanul osztódik. A védőpajzs készítését az ember immunrendszerének működése indítja be. Egyes kórokozó baktériumok pedig egyenesen az antibiotikum hatására fokozzák szaporodásukat.
A Cryptococcus gattii nevű gomba, miután bejutott a makrofágokba, a humán immunrendszer működésére válaszul együttműködésbe és munkamegosztásba kezd társaival. A gombasejtcsapat külső részén lévő gombasejtek védőpajzsot képeznek magukból, mitokondriumaik csöves hálózattá alakulnak, anyagcseréjük lelassul, így sérülékenységük csökken, míg a belül lévő sejtek esetén épp ellenkezőleg, az anyagcseréjük felgyorsul, és a környezeti ártalmakra egyébként érzékenyebbé váló sejtek osztódni kezdenek. A környezeti ártalmak azonban a lelassult anyagcseréjű gombasejtekből álló védőpajzs miatt nem jutnak el hozzájuk, így el tudnak szaporodni, elárasztják a szervezetet, és életveszélyes pneumoniát vagy meningitiszt okoznak.
A betegség kirobbanásáért felelős gombafajta alapvetően eltér az általunk eddig megismert Cryptococcus-októl, amelyek opportunista fertőzést okoznak, azaz az immunhiányos állapotban lévőket, pl. az AIDS-ben szenvedőket betegítik meg.
A University of Birmingham kutatói most kimutatták, hogyan tud a cryptococcosis egészséges emberekben kialakulni, illetve miért van az, hogy az erős immunrendszerrel bírók veszélyeztetettebbek, mint az immunkomprimáltak.
A Nature Communications-ben megjelent tanulmány szerint (Kerstin Voelz és munkatársai, ‘Division of labour’ in response to host oxidative burst drives a fatal Cryptococcus gattii outbreak) a megtámadott szervezet makrofágjai reaktív oxigénszármazékok gyártásába kezdenek, amik normális esetben elpusztítanák a betolakodókat, azonban a Cryptococcus gattii esetében épp ellenkező lesz a hatás: a reaktív oxigénszármazékok munkamegosztásra késztetik a sejten belüli gompapopulációt.
Robin May professzor, a tanulmány vezető szerzője az eredményekről beszámoló EurekAlert!-nek elmondta: „Korábban még nem láttunk ilyet; meglepő, hogy az invazív sejtek csapatmunkában dolgoznak. Amikor találkoznak a reaktív oxigénszármazékokkal, a gombasejtek különböző szerepeket vállalnak. A külső sejtek védőpajzsot hoznak létre magukból, míg a többiek gyors növekedésbe, szaporodásba kezdenek.”
A betegségről korábban azt gondolták, hogy csak trópusi területeken jelenik meg, azonban 1999-ben Kanadában is történt egy fertőzés, azóta pedig több mint 450 esetet jelentettek Észak-Amerikában. Nem ismerünk korábbról egészséges embereket megtámadó életveszélyes gombabetegség esetében ilyen jelentős betegség-kitörést. A fertőzés a gombasejtek vagy a gombaspórák belégzése révén történik; a kórokozók nem terjednek emberről emberre, hanem a talajból vagy bizonyos fák leveleiről érkeznek. Az expozíció után 2-14 hónap a lappangási idő.
Nem ellenálló, de proliferatív
Az egészséges embereket megbetegítő gombafajta egyedülálló mitokondriális génexpressziós profillal rendelkezik, és különleges képessége van arra, hogy a makrofágokon belül mitokondriális csőhálózatot alakítson ki. Az így kialakuló védőpajzson belüli szubpopuláció sejtjeiben nincs mitokondriális csőhálózat, ezek a gombasejtek növekednek, szaporodnak.
A kutatók tanulmányukban kifejtik, hogy napjainkban a gombák által okozott betegségek egyre nagyobb fenyegetést jelentenek az állatokra és az emberekre, a Cryptococcus neoformans és a C. gattii a becslések szerint évente 1 millió cryptococcosist, illetve 625.000 halálesetet okoz. A Cryptococcus neoformans immunhiányos embereket, míg a Cryptococcus gattii egészségeseket betegít meg.
Az Észak-Amerikában egészségesekben megjelenő cryptococcosis a 2000-es évek elejétől intenzív vizsgálódás tárgya, egyelőre csak annyi derült ki, hogy a veleszületett immunrendszer részét képező reaktív oxigénszármazékok képződése jelenti azt a jelet, ami kiváltja a gombasejtek munkamegosztását. Az is kiderült, hogy ha akadályozzuk a megtámadott szervezet immunrendszerének működését, konkrétan a reaktív oxigénszármazékok előállítását, akkor csökken a gombakórokozók szaporodása.
Rezisztens, de nem-proliferatív
Azt még nem tudjuk, hogy a külső gombasejtekben kialakuló mitokondriális csőhálózatnak konkrétan mi a szerepe, pusztán megfigyelték annak létrejöttét, illetve azt, hogy a mitokondriális csőhálózattal rendelkező sejtek sokkal ellenállóbbak, és szignifikánsan lassabban osztódnak, azaz feláldozzák saját evolúciós érdekeiket – a szaporodást – a közösség érdekében. A kutatókat nem lepte meg a mitokondriumok részvétele a pathogén folyamatban, mivel az elmúlt évek során kiderült, hogy ennek a sejtalkotónak az energiatermelésen kívül számos egyéb fontos szerepe is van, így részt vesz a sejt stabilitásának biztosításában, a stressz elleni védekezésben vagy az élettartam szabályozásában, továbbá több kórokozó esetében kimutatták kapcsolatát a virulenciával. A kutatók azt feltételezik, hogy a mitokondriális csőhálózat létrejötte a kórokozót érő stressz mértékét jelzi, és nem ez biztosítja magát a protektív mechanizmust.
A kutatók azt is megfigyelték, hogy ha egyidejűleg egy olyan gombakórokozó is megfertőzi a szervezetet, amely önállóan nem lenne képes kivédeni az immunrendszer támadását, az önfeláldozó gombafajta jelenlétében ez a kórokozó is intenzív szaporodásba kezd.
A kutatók szerint fontos kérdés, hogy fokozza-e a C. gattii más pathogének – baktériumok, vírusok - virulenciáját is.
Kikerülik az antibiotikumokat
Egy másik kutatógárda az év első felében azt mutatta ki, hogy baktériumok - Salmonella typhimurium - is képesek fenotípusosan eltérő, virulens és avirulens szubpopulációkat létrehozni (Arnoldini, M. et al. Bistable expression of virulence genes in salmonella leads to the formation of an antibiotic-tolerant subpopulation. PLoS Biol). Esetükben az eltérő fenotípusok megjelenését kiváltó inger az antibiotikum-expozíció. A kétféle fenotípus a baktériumok esetében is munkamegosztást jelent, ami elősegíti a kórokozó túlélését, sőt az antibiotikum hatására összességében fokozódik a baktériumok szaporodása. A virulencia-faktorokat expresszáló szubpopuláció védekezik az antibiotikumok ellen, azonban ez költséges, ennek a szubpopulációnak nem marad energiája szaporodni, azonban az avirulens szubpopuláció minden energiáját a szaporodásba fektetheti.
A fenotípus variálása tehát hatékony eszköz, amivel a kórokozó kikerüli az antibiotikumok hatását. Az azonos genotípusú együttműködő kórokozók több funkciót is el tudnak látni egyszerre, ami lehetetlen lenne egyedülálló sejtek esetében.
A kórokozók együttműködő viselkedésének jobb megismerése jobb gyógymódokat eredményezhet.
