Hogyan védekeznek a rákos sejtek?

Pajzs a mitokondriumok körül

A The FASEB Journal cikke szerint a tumorsejtek mitokondriumaik körüli védőburok építésére használják fel a sejt alakjának fenntartásáért felelős vázfehérjéket, ezáltal kikerülik azoknak a gyógyszereknek a hatását, amelyek feladata a mitokondriumok elpusztítása lenne.

A sejt vázát adó filamentumok egy vimentin nevű fehérjéből épülnek fel. Azt már eddig is tudtuk, hogy a sejtek rákos átalakulása során egyes malignus sejtekben megnő a vimentin termelődése, ezért a fehérje tumormarkerként is használatos. Mindazonáltal a vimentin szerepe eddig nem volt ismeretes. Most Ivan S. Chernoivanenko és munkatársai kiderítették: a vimentin burkot alkotva védi a rákos sejtek energiatermelését, sőt a mitokondriumok membránpotenciálját növelve fokozza a sejtek energiaellátottságát, ezáltal lehetővé teszi a nagy energiaigényű motilis fenotípus és a metasztázisok kialakulását (Mitochondrial membrane potential is regulated by vimentin intermediate filaments).

DNS-javítás: mint az őssejtek

Jianhua Xiong és munkatársai felfedezték, hogy egyes rákos sejtek valószínűleg ugyanazzal a módszerrel védik DNS-üket a kemoterápia romboló hatásával szemben, mint amit az embrionális őssejtek alkalmaznak örökítő anyaguk igen hatékony javítása céljából. Mint a kutatók írják, az embrionális őssejtek genetikailag jóval stabilabbak, mint a szomatikus sejtek, amire szükség is van, hiszen ezek a sejtek bármilyen mutációt továbbadnának differenciálódó utódaiknak. Különösen hatékony DNS-javító rendszerüknek köszönhetően az őssejtek jóval kevesebb mutációt hordoznak, mint a differenciált sejtek. A The Journal of Cell Biology című szaklapban publikált kutatás (Stemness factor Sall4 is required for DNA damage response in embryonic stem cells) szerinta DNS kettősspirál töréseit javító folyamat aktiválásáért egy Sall4-nek elnevezett faktor a felelős, és mivel a tumoros sejtek gyakorta overexpresszálják ezt a proteint, az valószínűleg a kemoterápiás rezisztencia egy fajtájáért is felelőssé tehető.

Felturbózott DNS-javítás

Egyes tumorok igen hatékony, fokozott működésű DNS-javító rendszerrel cselezik ki a DNS-ük elpusztítása céljából adagolt kemoterápiás szerek és a radioterápia hatását. A Proceedings of the National Academy of Sciences egy cikke szerint a sejtek jelátvitelében, a sejtnövekedés és sejthalál szabályozásában közreműködő Akt onkogének, működési mechanizmusuk szerint kinázok – különösen az Akt3 izoforma - a felelősek azért, hogy a tumoros sejtekben a DNS-javító mechanizmusok nagy hatásfokra kapcsolnak, ezért blokkolásuk segíthet a DNS-roncsoló szerekkel kapcsolatos rezisztencia megszüntetésében (Kristen Turner és munkatársai: Genomically amplified Akt3 activates DNA repair pathway and promotes glioma progression).

Univerzális génterápiás és gyógyszercélbajuttató eszköz

Az 1-es számú multidrogrezisztencia fehérje (multidrug resistant protein 1/MRP1) más néven P-glycoprotein 1 (permeability glycoprotein/P-gp) már 1971 óta ismert, és ismert szerepe is, ami a mérgek eltávolítása a sejtekből. Ugyanerre használják a tumoros sejtek is: a sejtmembránba ágyazódott proteinpumpa révén távolítják el a beléjük kerülő gyógyszermolekulákat. 

A MIT és a Harvard Medical School kutatói most azzal próbálkoznak, hogy elcsendesítsék a tumorsejtek P-gp génjeit: arany nanorészecskékhez kötötték a P-gp fehérje szintéziséért felelős mRNS DNS komplementerjét, ráadásul a komplementer DNS-láncba még kemoterápiás 5-fluorouracilmolekulákat is csomagoltak. A Proceedings of the National Academy of Sciences című szaklapban megjelent tanulmányuk szerint a DNS-csomag akkor bomlik ki, amikor az a tumoros mikrokörnyezetben találkozik saját komplementerével. A DNS ekkor megköti és inaktiválja a P-gp mRNS-t, továbbá felszabadulnak az 5-fluorouracilmolekulák is, amelyek ezután a P-gp hiányában már bent maradnak a sejtben, és meg tudják támadni annak DNS-ét (João Conde és munkatársai: Implantable hydrogel embedded dark-gold nanoswitch as a theranostic probe to sense and overcome cancer multidrug resistance).

A DNS-sel burkolt arany nanorészecskék egy adhezív gélbe vannak ágyazva; a gélt beültetik a rosszindulatú elváltozás mellé, majd az az eddigi egérkísérletek tanúsága szerint körbeveszi tumort, és két héten keresztül folyamatosan szabadulnak fel belőle a gyógyszermolekulák. Az eredmény: szignifikáns tumorregresszió.

A technika a kutatók szerint bármilyen speciális tumorgén elcsendesítésére felhasználható, ráadásul bármilyen gyógyszert célba juttat, azaz, mint írják, univerzális rák ellenes génterápiás és gyógyszercélbajuttató eszköz. A kutatók a továbbiakban eszközüket a gyomorrák elleni harchoz akarják adaptálni, elcsendesíteni a segítségével azt a gént, amelyik a tüdőmetasztázisok kialakulásáért felelős.

A gyógyszerkidobás gátlása

A Scripps Research Institute kutatói a P-gp fehérje jobb megismerésén dolgoznak, és kifejlesztettek egy olyan elektronmikroszkópos módszert, aminek révén nemcsak kristályos proteint lehet vizsgálni, hanem a működés közben alakját változtató fehérje is tanulmányozható (lipideket és peptideket tartalmazó oldattal utánozták a sejtmembránban uralkodó viszonyokat, amelyben egy úgynevezett béta réteg peptid segítségével stabilizálták a P-gp proteint). A továbbiakban a transzporterfehérje működését röntgen-krisztallográfiával tanulmányozták, és megállapították, hogy az a különböző gyógyszermolekulákat a fehérjelánc különböző helyein rögzíti, mielőtt ATP bontása révén felszabaduló energiával átfordítja őket a membrán másik oldalára. A kutatók szerint a különböző kötőhelyek léte megnehezíti a folyamat gátlását, azonban most mégis olyan molekulákat keresnek, amelyek alkalmasak erre a feladatra.

Az eredmények a Structure és az Acta Crystallographica Section D című folyóiratokban jelentek meg (Arne Moeller és munkatársai: Distinct Conformational Spectrum of Homologous Multidrug ABC Transporters; valamint Paul Szewczyk és munkatársai: Snapshots of Ligand Entry, Malleable Binding, and Induced Helical Movement in P-glycoprotein).