A megfigyelő hatása a genetikában

A gének és a környezeti hatások mellett egy további szempont is megjelent a fenotípus kialakításáért felelős ismert tényezők között: a történelmi kontextus. A Proceedings of the National Academy of Sciences-ben december végén megjelent tanulmány - Cohort of birth modifies the association between FTO genotype and BMI - szolgáltatja eddig a legjobb bizonyítékot arra nézvést, hogy a komplex tulajdonságok és betegségek (pl. testmagasság vagy elhízás és egyéb krónikus betegségek) kialakításában a genetika szerepe módosul az idő függvényében. Mind a tudományos kutatások végzésének ideje, mind az alanyok születési ideje befolyásolja, hogy milyen mértékben jelennek meg a genetikai faktorok a rendelkezésünkre álló tudományos információban.

Mint Nicholas Christakis, a Yale Egyetem szociológia, evolúciós biológia és orvosprofesszora, a tanulmány egyik szerzője megjegyzi: a jelenséget hasonlíthatjuk a Heisenberg féle bizonytalansági/határozatlansági elvhez, azaz a genetikában is megjelent a megfigyelő szerepe. Bármely tanulmány, ami azzal foglalkozik, hogyan befolyásolja a DNS a testi működéseket, olyan eredményeket adhat, amelyek hatása nem érvényesül mindörökké, illetve elmulaszthatja olyan hatások felfedezését, amelyek a kutatás adott pillanatában éppen nem érvényesülnek.

Christakis és munkatársai egy kövérséghez asszociált gén, az FTO (fat mass and obesity associated gene) egy speciális variánsának vizsgálatára összpontosítottak. A 30 éven át folytatott Framingham Heart Study-ból származó adatok alapján megállapították, hogy különbség van az FTO gén szerepében aszerint, hogy mikor születtek a vizsgálati alanyok. Az 1942 előtt születettek esetében nem volt összefüggés az elhízás és az FTO speciális génvariánsa között, míg az 1942 után születettek esetében a variáns hatása még annál is nagyobb volt, mint amit korábban gondoltunk. Ha pedig végeztek volna nagyméretű genetikai asszociációs vizsgálatokat egy generációval korábban, azok eredménye valószínűleg különbözött volna ettől, jegyzi meg Christakis.

A kutatók szerint a különbség hátterében az állhat, hogy a változó társadalmi és környezeti viszonyok különböző hatást fejtenek ki a genetikai tényezőkre, különböző mértékben aktiválják vagy gátolják azokat. Christakis szerint ez a felfedezés arra hívja fel a figyelmet, hogy még nagyobb elővigyázatosságra van szükség a modern genetikai kutatások során. A felismerés - komplex, folytonosan változó kölcsönhatásban áll egymással az öröklődés és a környezet - következményei a genetikai tudomány egészét érintik. Ezután az öröklődő hatások vizsgálatakor fel kell tárni a történeti és kortárs környezeti tényezők szerepét egyaránt, és a gének szerepének vizsgálata során óriási, sokféle környezetben élő populációktól származó adatokat kell használni, csak ily módon lesz lehetséges a gén–születési idő, valamint gén–környezet kölcsönhatások feltárása.

A gének hatásának megismerése tehát attól függ, hogy ismerjük-e a teljes környezetet, annak időbeli változásaival együtt, nyomatékosítja Christakis professzor.

A teljes környezet megismerhetetlen

A Harvard Review of Psychiarty januári számában megjelent genetikai áttekintő tanulmány többek között a teljes környezet megismerésének nehézségeivel (lehetetlenségével?) foglalkozik egy másik komplex betegség, a depresszió kapcsán. Mint a tanulmány egyik szerzője, Erin C. Dunn kifejti: ikervizsgálatok révén tudjuk, hogy a depresszió hátterében 40 százalékos az öröklődés szerepe (legalábbis az adott vizsgálatok elvégzésének idejében és az általuk vizsgált populációk esetén, mondhatjuk Christakisék felfedezése nyomán), azonban eddig a kiterjedt próbálkozások ellenére sem sikerült megtalálni, melyek azok a konkrét genetikai tényezők, amelyek befolyásolják a depresszió kialakulásának kockázatát. Hatalmas méretű – akár több tízezer főre kiterjedő, számtalan környezeti tényezőt figyelembe vevő - vizsgálatokat kell végezni a jövőben, hogy megtaláljuk ezeket a genetikai lokuszokat, és a közeljövő egyik nagy kihívása, hogy megállapítsuk, milyen módszerekkel érdemes létrehozni a szükséges óriási adatmennyiséget.

Dunn és munkatársainak cikke - Genetic Determinants of Depression: Recent Findings and Future Directions - áttekinti a depresszió – az egyik leggyakoribb, legnagyobb szenvedést és legtöbb anyagi kiadást okozó mentális betegség - genetikájával foglalkozó eddigi eredményeket és a lehetséges jövőbeli irányokat. Mint a kutatók szabadon olvasható, és szándékuk szerint nem genetikus olvasók által is megérthető írásukban megjegyzik: a betegség okainak megértése, azaz a hátterében álló genetikai tényezők, környezeti faktorok és ezek kölcsönhatásának megértése lehetővé tenné a jelenleg nehezen kezelhető betegség megelőzését és hatékonyabb terápiáját.

Az elmúlt években a teljesgenom-asszociációs vizsgálatok (genome-wide association studies, GWAS) lehetővé tették számos betegség genetikai hátterének feltárását, azonban a depresszió esetében a GWAS nem járt sikerrel (más pszichiátriai betegségek, így pl. a szkizofrénia esetén pl. több mint 100 genetikai variáns azonosítottak), sőt a depresszió kialakulási kockázatában korábban azonosított genetikai tényezők (dopamin és szerotonin ingerületátvitelt befolyásoló gének) szerepét sem sikerült igazolni.

További nehézséget okoz a környezet hatásának figyelembe vétele – a GWAS erre nem alkalmas. A gén–környezet kölcsönhatási vizsgálatok (GxE és GEWIS: genome-environment wide interaction studies) révén számba vehető, hogyan módosítják a gének a környezeti hatások szerepét a betegségkockázat kialakításában, és viszont, hogyan módosítják a környezeti hatások a gének szerepét, azonban ezek eredménye a depresszió esetén egyelőre ellentmondásos, többek között a nem elégséges méret miatt ezek a vizsgálatok számos téves negatív és téves pozitív eredményt adtak. Dunn szerint a jövőben a kétféle vizsgálat – GWAS és GxE - kombinációja révén várhatunk eredményeket, azonban óriási méretű vizsgálatokra lesz szükség, hogy a sokféle gén, illetve genetikai lokusz egyes esetekben kicsi hatását és a számos környezeti tényező sokféle lehetséges hatását figyelembe tudjuk venni a depresszió igen sokféle típusának kialakításában.

A tanulmány a nehézségek között sorolja fel, hogy a „környezet” valójában meghatározhatatlan: a depresszió esetén pl. elmondható, hogy multiplex társadalmi és fizikai kontextusban alakul ki, fontos a család, az iskola, a munkahely, a szomszédság stb. szerepe egyaránt, továbbá közrejátszanak a megszületés előtti körülmények is, így pl. a terhesség során az anya által fogyasztott különböző szerek, illetve átélt fertőzések, szerepet játszik a szociális depriváció (szegénység, rossz bánásmód), fontos a különböző terápiás beavatkozások hatása, azonban, még abban az esetben is, amikor csak egyetlen tényezőt választunk ki, pl. a rossz bánásmódot, az is nehezen mérhető és hasonlítható össze a különböző depressziós betegek esetén, hiszen a rossz bánásmódnak rengeteg fajtája lehet és különböző életkorokban szenvedheti el az áldozat.

A nehézségek miatt eddig nem is végeztek teljes genom–környezet interakciós vizsgálatokat depresszió esetén, azonban a munka már elkezdődött pl. különböző rákfajták, a cukorbetegség és az inzulinrezisztencia, valamint a Parkinson-kór genetikája és a környezeti hatások közötti kapcsolatok feltárásában.