A prosztarák korai felismerésének dilemmája – Primum Non Nocere

A PSA és a prosztatarák szűrése

A prosztata adenocarcinomát évek óta a PSA (prosztata-specifikus antigén) vérszérumban történő meghatározásával is szűrik. Természetesen a tünetmentes 45-70 éves férfiaknál a digitális rektális vizsgálat (DRV) képezi a szűrővizsgálat alapját, azonban a PSA meghatározása rutinszerűen megtörténik.

Az elmúlt években több alkalommal szóban és írásban is megnyilatkozott a PSA felfedezője, Richard J. Ablin ⁽¹⁾, és állítása szerint a PSA eredetileg, illetve a bevezetésekor elvégzett vizsgálatok alapján sohasem volt alkalmas a prosztatarák szűrésére. Könyvet is írt erről a kérdésről, valamint számos tekintélyes tudományos folyóiratban fejtette ki álláspontját ínterjú formájában, vagy általa jegyzett cikkben. ^{(2, 3)}

A prosztata-specifikus antigén a prosztata által termelt fehérje, mely különböző okok miatt emelkedett értékeket mutathat – például a prosztata gyulladása, jóindulatú prosztata hypertophia és a prosztata rák esetében is emelkedett lehet. Richar J. Ablin ⁽³⁾ szerint a PSA nem specifikus a prosztata rosszindulatú daganatára (a prosztata adenocarcinomára), és a mai napig még nem sikerült megállapítani a PSA olyan határ- vagy döntési küszöbértékét, amely definitiv lenne a prosztatarák felismerésekor. A PSA referencia tartománya, illetve döntés (küszöb) értékei más-és-más tartományt jelentenek függően attól, hogy milyen életkorú a vizsgált személy, szűrésre kivánjuk-e használni, vagy a diagnózis felállításának része, prognosztikai faktor, illetve a kezelés monitorizálása a cél. Ablin szerint a PSA meghatározás alkalmazása a tünetmentes férfiak tömeges szűrése során nem felel meg a szűrési vizsgálatok alapfeltételeinek. A PSA alapú szűrés során nagy számú felesleges, aggodalmat kiváltó eredmény képződik, aminek hatására a kiszűrt személyeknél felesleges szorongás, valamint nagy számú, ugyancsak felesleges invazív és non-invazív vizsgálat indukálódik, mely jelentős mértékben növeli a szűrés költségeit, és a betegellátás veszélyeit. Ugyanakkor a szerző betegség-monitorizálás céjaira megfelelőnek tartja a PSA meghatározást. A jelenlegi PSA meghatározási gyakorlat során kapott eredmények értékelése során a vizsgálatot végző orvosnak és a betegnek együttesen igen körültekintően kell eljárnia, és figyelembe kell vennie a vizsgálat limitált használhatóságát.

Más szerzők azonban úgy gondolják, hogy Ablin téved – egyrészt nem ő volt a PSA felfedezője, másrészt a PSA vizsgálata alkalmas a tünetmentes férfibetegek szűrésére. William J. Catalona ⁽⁴⁾ szerint a PSA felfedezése több lépcsőben zajlott az 1960-as és 1970-es évben. Ablin és munkatársai által 1970-ben és 1972-ben leírt két antigén valószínűleg nem a ma PSA-ként ismert molekula volt. A tényleges PSA molekula izolálása és részletes leírása 1979-ből származik, amikor is Ming C. Wang new york-i kutatólaboratóriumában a ma ismert PSA molekula biokémiai analízise megtörtént. 1991-ben Catalona közölt le először olyan tanulmányt, amely a PSA prosztatarák szűrésre történő felhasználását mutatta be ⁽⁵⁾. Leírása szerint a 4 ng/ml határérték feletti PSA-val kiszűrt tünetmentes férfiak 25%-ban igazolni tudták a prosztatarák meglétét. Ugyancsak fontos felismerése volt az is, hogy számos, rektális digitális vizsgálattal nem észlelhető prosztatarák is kiszűrhető volt a PSA mérés segítségével. E munka alapján vezették be számos helyen a PSA alapú prosztatarák szűrést, és végzik a mai napig változatlan döntési küszöbérték használatával.

Catalona és más szerzők további munkái alapján a PSA meghatározás mellett megjelent más PSA-származék meghatározása is: először a szabad frakció (szabad-PSA, free PSA, fPSA), mely igen értékes információt ad a 4 ng/ml-nél magasabb PSA értékek esetében: ha a mért fPSA érték a totálPSA értéknek 10%-a, vagy ennél kevesebb, akkor a rosszindulatú prosztatadaganat valószínűsége nagy, míg ha az fPSA aránya 20%, vagy nagyobb, akkor a jóindulatú prosztataadenoma, illetve hiperplázia a valószínű diagnózis. Catalona nevével fémjelzett munkacsoport tovább finomította a prosztatarák diagnosztikai eszköztárát – 2011-ben közölt nagyszabású vizsgálatuk szerint a [-2]pro-PSA meghatározásának bevezetése, valamint a totál PSA, fPSA és a [-2]pro-PSA értékekből számított PHI (Prostate Health Index) tovább javította a szűrővizsgálatok érzékenységét, az eredeti PSA alapú szűrés hatékonyságát mintegy háromszorosára növelve ⁽⁶⁾.

Amerikában újraértékelik a PSA alapú szűrést

Hosszú évek tapasztalatai alapján a PSA alapú prosztatarák szűréssel kapcsolatban számos bizonytalanság fogalmazódott meg. Az USA egészségügyi rendszere jól meghatározott szabályok, módszertani útmutatók mentén működik. E módszertani útmutatók elkészítése nagy felelősség, ezért olyan szervezetek végzik, melyekben dolgozó szakértők függetlensége nem kérdőjelezhető meg, látványosan távol tartják magugat az egészségügyi ipari lobbi, illetve a gyógyszeripar bárminemű befolyásától. A legjelentősebb szakmai szervezeteke egyike a U.S. Preventive Services Task Force (az Egyesült Államok Megelőző Szolgáltatásainak Munkacsoportja lehet a szervezet nevének  megközelítő fordítása), mely a bizonyítékon alapuló orvoslás (evidence-based medicine) módszertanát alapul véve dolgoz ki ajánlásokat különböző betegségek felismerésére, kezelésére és nyomonkövetésére. 2012-ben jelent meg az a fordulatnak nevezhető szűrési módszertani javaslat, mely alapján már nem javasolják a tünetmentes 50-70 közötti férfiak PSA-meghatározáson alapuló szűrővizsgálatát ⁽⁷⁾. A PSA-mérésen alapuló szűrőprogramok sok esetben a tünetmentes prosztatarákokat szűrik ki, ezek jelentős hányadánála betegség egyáltalán nem vagy csak olyan lassan progrediál, hogy a beteg teljes életében mindvégig tünetmentes marad. Ezeknek az eseteknek az arányát több klinikai vizsgálatban próbálták meghatározni: a kapott értékek 17% és 50% között mozogtak. A daganatok korai felismerése általánosan elfogadott cél a szűrővizsglatok esetében, azonban a PSA-méréseknél a viszonylag nagyarányú álpozitív eredmények felesleges félelmet és szorongást kelthetnek a betegekben, és szükségtelen kivizsgálás és kezelés kiindulópontját képezhetik. A prosztatarák terápiájával összefüggésben vizelettartási zavarok és erektilis diszfunkció léphet fel, e szempontból sem közömbös, hogy csak azokban az esetekben induljon kezelés, amikor ebből a beteg valóban profitál. Mindezek fényében az orvosnak nem lenne szabad felajánlania a PSA-meghatározást, kivéve azokat az eseteket, amikor a beteg preferenciái alapján közösen hozzák meg az erre vonatkozó döntést, és a beteg teljes körű tájékoztatást kap a módszer előnyeiről és veszélyeiről. A közösségi alapú, illetve a munkáltató által felajánlott PSA-szűrés gyakorlatával szakítani kell. A PSA-alapú szűrés elsődleges célja azon férfiak azonosítása, akiknél a kezelés csökkenti a morbiditást és mortalitást.

Hasonló eredményre jutott az Amerikai Urológusok Szervezete (AUA), állásfoglalását a 2013-ban publikálta ⁽⁸⁾. Több mint 300 tanulmány eredményeit összesítették és értékelték ki újra. Megállapításaik szerint a 40 évesnél fiatalabb férfiak esetében a PSA alapú prosztata szűrést nem javasolják. Ugyancsak nem javasolják a PSA szűrési célból történő meghatározását az átlagos kockázatú 40-54 éves korosztálnál. Magas prosztatarák-kockázat esetében (családi halmozódás, afro-amerikai rassz), egyedi kockázatelemzés után javasolt a szűrés elvégzése. Az 55-69 év közötti férfiak esetében a PSA alapú szűrés elvégzése javasolt, azonban a méréseket legfeljebb két évente célszerű végezni, és a PSA meghatározáson túl a rektális digitális vizsgálat, illetve más biomarkerek (szabad PSA, pro-PSA, prostate-health index) bevonása is megfontolandó.

Európában újraértékelik az amerikai módszertani javaslatokat

Az U.S. Preventive Task Force (USPTF) javaslatának megjelenése után pár hónappal elkészült az európai válasz: skandináv és holland szerzők ⁽⁹⁾ véleménye szerint a PSA alapú szűrés amerikai tiltása átgondolatlan és megalapozatlan. Szerintük az USPTF statisztikai elemzése hibás, és nem vették figyelembe az Európában zajló klinikai tanulmány eredményeit – 11 év nyomonkövetése után a PSA alapú szűrővizsgálat segítségével felismert prosztatarákok kezelése csökkentette a prosztatarák okozta mortalitást (a szűrővizsgálat alkalmazása 21%-kal csökkentette a halálozást). Számos más faktor figyelembevételével újraértékelték a lehetőségeket, és előálltak a saját, európai módszertani javaslatukkal:

• csak abban az esetben van értelme a PSA alapú szűrővizsgálat végzésének, ha a vizsgált személy várható életkora meghaladja a 12-15 évet
• ha a kiinduló PSA érték 1 ng/mL-nél kevesebb, akkor elegendő 7-8 évente szűrni; amennyiben 60 éves korban is 1 ng/mL-nél alacsonyabb a PSA, akkor nem javasolt a további PSA alapú szűrés
• az emelkedett PSA alapján kiszűrt tünetmentes betegeknél az aktív kezelés helyett a megfigyelés és rendszeres ellenőrzés a javasolt módszer – a Gleason 6 alatti biopszás érték, illetve a T1 – T2 klinikai stádium esetében alacsony rizikójú csoportba javasolt sorolni a beteget, akiknél kezelés helyett ugyancsak a nyomonkövetés, és a rendszeres ellenőrzés a választandó eljárás.
• a klinikai viselkedés, szövettan alapján agresszívebb viselkedésű kiszűrt prosztatarákos betegek kezelését a nagy tapasztalattal bíró, sok beteget kezelő központok felé célszerű irányítani – a klinkai vizsgálatok alapján ezekben a központokban hatékonyabb a végzett terápia.

Ugyancsak fontos felismerés, hogy a kezelést igénylő, agresszívebb prosztatarákos betegek korai felismerésére kiegészítő biomarkerek alkalmazását szükséges bevetni. A legjobb jelenleg ismert gyakorlat a szabad PSA (fPSA) meghatározásának alkalmazása, illetve a proPSA meghatározása akkor, ha a totál PSA 4 és 10 mg/mL értéket mutat. Ilyenkor sokat segít a PHI (prostate health index) kiszámítása, mely klinikai vizsgálatok alapján segít az agresszív prosztatarákos esetek idejekorán történő felismerésében.

És mi történjen azokkal a kiszűrt személyekkel, akiknél a várakozás és ellenőrzés a választandó eljárás? Elsődleges reakcióként ilyenkor beindul az „egészséges életmódra” való áttérés, a családon belüli tanácsadás, az internet idevonatkozó fórumainak fokozott látogatása, és mindennek eredményeként különböző táplálék-kiegészítők fogyasztása, esetlegesen más „alternatív” kezelési eljárások alkalmazása. Azonban ezekkel az eszközökkel nagyon körültekintően kell bánni – a közelmúltban publikált klinikai vizsgálatok számos esetben bizonyították ezen eljárások hatástalanságát, illetve ami még rosszabb: a káros hatásukat.  Kenfield és munkatársaik 2014-ben közölték ⁽¹⁰⁾, hogy a szelén (szelénium) rendszeres pótlása áttétmentes prosztatarákos betegeknél jelentősen fokozta a halálozást; illetve Klein és munkatársai által 2011-ben publikált vizsgálatból ⁽¹¹⁾ tudjuk, hogy az átlagos kockázatú féfiaknál a rendszeres E-vitamin bevitel szignifikánsan fokozza a prosztatarák kockázatát.

Primum non nocere

Összefoglalva tehát mit javasoljunk a tanácsért, illetve a „szokásos, rendszeres éves PSA vizsgálat” miatt hozzánk forduló betegeknek? Először is mérjük fel az egyéni kockázatukat (családi halmozottság, stb.), majd beszéljük meg velük az életkoruknak megfelelő valódi prosztatarák-kockázat fokát. Ismertessük a beteggel a szűrési lehetőségeket, mindenképpen urológiai tradicionális vizsgálaton alapuljon a szűrés (rektális digitális vizsgálat), illetve a vérből csak a tényleges kockázat esetén végeztessünk PSA mérést, lehetőség szerint további biomarkerekkel kiegészítve (fPSA és proPSA). A kiszűrt személyek esetében a szakma szabályai szerint végzett klinikai és szövettani megerősítő diagnózis ismeretében célszerű megszervezni a rendszeres vizsgálat és nyomonkövetés folyamatát, ugyanakkor tájékoztassuk a kiszűrt beteget a felfedezett rendellenesség tényleges klinikai jelentőségéről, és hívjuk fel a figyelmüket az esetlegesen alkalmazni kívánt alternatív kezelések ismert következményeiről, veszélyeiről. Mindenképpen a felfedezett rendellenességgel arányos, és jelenlegi ismereteink szerinti leghatékonyabb eljárást javasoljuk – így felelhetünk meg leginkább a „Primum non nocere” ⁽¹²⁾orvosi alapelvünknek.

Irodalom

1. 1.      Eric J. Topol: PSA Test is Misused, Unreliable, Says the Antigen’s Discoverer. In: Medscape  (08. 08. 2014)
2. 2.      Richard J. Ablin, Ronald Piana: The Great Prostate Hoax. Palgrave Macmillan, New York, 2014
3. 3.      Mark R. Haythorn and Richard J. Ablin: Prostate-specific antigen testing across the spectrum of prostate cancer. Biomarkers in Medicine 2011 5:4, 515-526
4. 4.      Catalona WJ: The ’True’ History of the Discovery of Prostate-specific Antigen. in: The ASCO Post 3:18, 2012
5. 5.      Catalona WJ, Smith DS, Ratliff TL, et al: Measurement of prostate-specific antigen in serum as a screening test for prostate cancer. N Engl J Med 324:1156-1161, 1991.
6. 6.      Catalona WJ, Partin AW, Sanda MG, et al. A multicenter study of [-2]pro-prostate-specific antigen combined with prostate-specific antigen and free prostate-specific antigen for prostate cancer detection in the 2.0 to 10.0 ng/mL prostate-specific antigen range. J Urology 2011 May;185:1650-55.2.
7. 7.      Virginia A. Moyer: Screening for Prostate Cancer: U.S. Preventive Services Task Force. Recommendation Statement – Clinical Guideline. Ann Intern Med. 2012;157:120-134
8. 8.      Carter H. B. et al: Early Detection os Prostate Cancer: AUA Guideline. J Urol. 2013 August ; 190(2): 419–426. doi:10.1016/j.juro.2013.04.119.
9. 9.      Carlsson S. et al.: Prostate Cancer Screening: Facts, Statistics, and Interpretation in Response to the US Preventive Services Task Force Review. Journal of Clinical Oncology, Vol 30, No 21 (July 20), 2012: pp 2581-2584
10. 10.   Kenfield SA, et al.: Selenium supplementation and prostate cancer mortality. JNCI J Natl Cancer Inst. doi:10.1093/jnci/dju360. 2014
11. 11.   Klein EA, et al. Vitamin E and the risk of prostate cancer. The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA. 2011;306:1549−1556.
12. 12.   Smith M. Cedric: Origin and Uses of Primum Non Nocere—Above All, Do No Harm! J Clin Pharmacol 2005;45:371-377