Új megközelítés emlőrák agyi áttétképződésének megakadályozására
A Nature Genetics folyóiratban december 29-én jelent meg a University of Tel-Aviv kutatóinak cikke, amelyben egy nagyszabású nemzetközi vizsgálat keretében sikerült egy olyan mechanizmust feltárni, amelynek révén az emlődaganatok áttéteket képeznek az agyban.
Ez a metasztázis általában halálos kimenetelű, és jelenleg nem áll rendelkezésre ellene hatékony kezelés. Az új felfedezés azonban utat nyithat olyan gyógyszerek fejlesztése előtt, amelyek célzottan gátolják az agyi metasztázisok kialakulását, valamint személyre szabott, korai diagnosztikai stratégiák kidolgozását is lehetővé teheti.
A kutatást Uri Ben-David és Ronit Satchi-Fainaro professzorok vezették, munkatársaikkal, Kathrin Laue és Sabina Pozzi kutatókkal együttműködve, de a projektben összesen hat ország tizennégy laboratóriuma vett részt. Satchi-Fainaro professzor hangsúlyozta, hogy a daganatos eredetű elhalálozások többségét nem az elsődleges tumor, hanem a létfontosságú szervekben kialakuló áttétek okozzák, amelyek közül az agyi metasztázisok a legveszélyesebbek és legnehezebben kezelhetők. A kutatók egyik alapvető kérdése az volt, miért éppen bizonyos daganatok képeznek áttétet meghatározott szervekben, míg mások nem – vagyis egy olyan jelenség, amelynek hátteréről eddig csak töredékes ismeretek álltak rendelkezésre.
A vizsgálat két különböző kutatási irányt egyesített: Satchi-Fainaro laboratóriuma a daganatsejtek és mikrokörnyezetük kölcsönhatásait vizsgálja, míg Ben-David csoportja a daganatsejtek kromoszomális eltéréseit tanulmányozza. A kutatás klinikai és genomikai betegminták elemzését, genetikai, biokémiai, metabolikus és farmakológiai kísérleteket, valamint egérmodelleken végzett funkcionális vizsgálatokat foglalt magában.
A kutatók elsőként egy olyan kromoszóma‑eltérést azonosítottak, amely nagymértékben növeli az agyi áttétek kialakulásának valószínűségét. Ben-David professzor elmondta, hogy ha a 17-es kromoszóma rövid karjának egyik példánya hiányzik, a daganatsejtek sokkal nagyobb eséllyel jutnak el az agyba. Ennek oka, hogy ezen a kromoszómaszakaszon található a p53 gén, amelyet gyakran a „genom őrének” neveznek, mivel alapvető szerepet játszik a sejtosztódás és sejtnövekedés szabályozásában. A vizsgálatok kimutatták, hogy a p53 működésének elvesztése, hiánya elengedhetetlen az agyi metasztázisok kialakulásához és növekedéséhez. Amikor a kutatók p53‑funkcióval rendelkező és azt nélkülöző daganatsejteket juttattak egerek agyába, a p53‑hiányos sejtek sokkal gyorsabban szaporodtak.
A további elemzések feltárták, hogy a p53 kiesése lehetővé teszi a daganatsejtek számára, hogy alkalmazkodjanak az agy sajátos környezetéhez. A p53 ugyanis a zsírsavszintézis szabályozásában is szerepet játszik, amely az agyban különösen fontos anyagcsereútvonal. A p53‑hiányos sejtek fokozott zsírsavtermelésre képesek, ami elősegíti gyors növekedésüket és osztódásukat az agyszövetben.
A kutatás következő szakasza az agyi mikrokörnyezet és a daganatsejtek közötti kommunikációra összpontosított. A tudósok kimutatták, hogy a p53‑károsodott daganatsejtek fokozottan lépnek kölcsönhatásba az asztrocitákkal, vagyis azokkal az agyi támogató sejtekkel, amelyek különböző anyagokat bocsátanak ki a neuronok működésének segítésére. A p53 hiányában a daganatsejtek ezeket az anyagokat saját zsírsavszintézisük fokozására használják fel. A kutatók azonosítottak egy kulcsenzimet is, az SCD1‑et, amely a zsírsavszintézis egyik meghatározó eleme, és amelynek aktivitása jelentősen megnő a p53‑hiányos daganatsejtekben.
Miután részletesen feltárták a mechanizmust, a kutatók olyan gyógyszereket kerestek, amelyek képesek gátolni az SCD1 működését. Több, eredetileg más betegség kezelésére fejlesztett hatóanyagot is teszteltek, és azt találták, hogy az SCD1 gátlása hatékonyan lassítja az agyi áttétek kialakulását és növekedését mind egérmodellekben, mind pedig emlőrákos betegek agyi metasztázisaiból származó mintákban.
A felfedezés klinikai jelentősége túlmutat a terápiás lehetőségeken. A p53 mutációja vagy a 17-es kromoszóma rövid karjának hiánya már a betegség korai szakaszában kimutatható, így a betegek kockázati besorolása pontosabbá válhat. Ez lehetővé teszi, hogy az alacsony kockázatú betegek elkerüljék a feleslegesen agresszív kezeléseket, míg a magas kockázatú páciensek időben részesüljenek intenzívebb terápiában. Emellett a követés is személyre szabható: a magas kockázatú betegek esetében gyakoribb agyi MRI‑vizsgálatokkal biztosítható az áttétek korai felismerése, ami jelentősen javíthatja a gyógyulási esélyeket.
A kutatók összegzésként kiemelték, hogy a vizsgálat egy fontos, eddig megválaszolatlan kérdésre adott választ: milyen mechanizmus teszi lehetővé, hogy az emlődaganat áttétet képezzen az agyban. A feltárt folyamatok új terápiás célpontokat jelölnek ki egy olyan betegségben, amelyre jelenleg nincs hatékony kezelés. Az SCD1‑gátlók ígéretesnek bizonyultak, és a jövőben hozzájárulhatnak az agyi metasztázisok elleni terápiák fejlesztéséhez. A kutatók szerint az eredmények az onkológiai gyakorlatban is jelentős előrelépést hozhatnak, hiszen segíthetnek azonosítani azokat a betegeket, akiknél a legnagyobb a kockázat, és lehetővé teszik a célzott, időben megkezdett beavatkozást.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Irodalmi hivatkozás:
Kathrin Laue et al, p53 inactivation drives breast cancer metastasis to the brain through SCD1 upregulation and increased fatty acid metabolism, Nature Genetics (2025). DOI: 10.1038/s41588-025-02446-1
