Új gyógyszercélpont a menopauza környéki elhízás ellen
A Cxcr4 kemokin receptor gátlásával nemcsak a fehér zsírszövet képződése, hanem az életkor-specifikus anyagcsere-betegségek kockázata is csökkenthető.
A Nature Communications folyóiratban augusztus 5-én jelent meg a Cornell University kutatóinak cikke, amelyben a Cxcr4 kemokin receptor gátlásával a zsírszövet felhalmozódásának jelentős csökkenését érték el nőstény egér modellszervezetekben. A kutatók szerint a receptor gyógyszeres gátlása a menopauza utáni nőknél egyrészt mérsékelné az elhízás kockázatát, másrészt az ösztrogénterápiában részesülő nők esetében a dózis csökkentését tenné lehetővé, ami a mellrák kialakulásának rizikóját is kisebbíthetné.
Az ösztrogénszint csökkenése a menopauza során jól megfigyelhető változásokat okoz a testzsír eloszlásában és az ehhez kapcsolódó szív-érrendszeri, valamint anyagcsere-betegségek kockázatában. A mostani vizsgálat során a kutatók azt fedezték fel, hogy egér modellszervezetekben a Cxcr4 receptor blokkolása csökkentette a zsírőssejtek (progenitor sejtek) hajlamát arra, hogy fehér zsírszövetté fejlődjenek. A Cxcr4 kemokin receptor arról ismert, hogy képes őssejteket vonzani és a sejt mikrokörnyezetében tartani őket, miközben azok érési, fejlődési folyamaton mennek keresztül. A fejlődési folyamat elágazó: az őssejtek különböző típusú szövetekké válhatnak. Néhányan közülük olyan jelet kapnak, hogy adipocitákká (zsírsejtekké) váljanak. A kutatócsoport egy olyan módosított egér modellszervezetet használt, amelynél a Cxcr4 receptort kódoló gén delécióját végezték el. Azonnal érdekes nemi különbségekre figyeltek fel: a hím egerek fehér zsírszövetében csak enyhe csökkenés volt tapasztalható, amikor azonban a nőstény állatokat vizsgálták, észrevették, hogy új fehér zsírszövet szinte egyáltalán nem képződött.
Csak napjainkban kezdjük nagy vonalakban megérteni, hogyan alakul ki a zsírszövet a férfiaknál és a nőknél, és ez új megközelítésekkel szolgálhat az elhízás prevalenciájának visszafogásában, amely a nyugati fejlett társadalmakban már járványszerű méreteket öltött. Évek óta ismert, hogy a nemi hormonok - a tesztoszteron és az ösztrogén - óriási szerepet játszanak a zsírszövet fejlődésének szabályozásában. Az ösztrogén normális esetben elősegíti az “egészséges” bőr alatti zsír kialakulását, mely anyagcsere-védő hatású. Amikor azonban az ösztrogén termelődése lecsökken vagy megszűnik, például a menopauza során, a nők elveszítik ezt az “egészséges”, bőr alatti zsírt, és megnő az “egészségtelen” fehér zsírszövet aránya, amelyben az extra kalóriák tárolódnak. “Ekkor kezdenek a nőknél, jellemzően a hölgyek 50-es éveiben kialakulni a különböző kardiometabolikus betegségek” - nyilatkozta a vizsgálatot vezető Daniel Berry.
A Cxcr4 delécióját követően a progenitor sejtek kevésbé voltak elkötelezettek a fehér zsírszövetté alakulás iránt a nőstény egerekben, ráadásul úgy tűnt, hogy túlérzékenyek az ösztrogénterápiára. Ez arra utal, hogy a Cxcr4 hiányában vagy farmakológiai gátlása esetén az ösztrogénterápia alacsonyabb dózisai is hatékonynak bizonyulhatnak. Ezek szerint nagyon valószínű, hogy meg tudjuk változtatni az adipociták kifejlődésének folyamatát, mivel ebben a mechanizmusban az ösztrogénnek kiemelt közvetítő szerep jut. Hipotézisünket egy egyszerű módszerrel teszteltük: kutatócsoportunk eltávolította az ösztrogént termelő petefészkeket a kezelt nőstény egerekből. Hamarosan azt figyeltük meg, hogy az ösztrogén eltávolítását követően a zsír elkezdett visszatérni - fejtette ki Berry.
A felfedezés ígéretes utakat kínál annak további megértéséhez, hogyan alakul ki az egészséges és az egészségtelen zsírszövet a progenitor sejtekből, ami egy napon segíthet az obezitás járványszerű terjedésének csökkentésében. Egyben egy új irányt is kínál az egészségtelen fehér zsírszövet képződésének visszaszorítására a menopauza utáni nőknél a Cxcr4 blokkolását követő alacsony dózisú ösztrogénterápia alkalmazásával, amely ráadásul korlátozná a mellrák kockázatának növekedését is, ami az ösztrogénterápia egyik mellékhatása. Nem elképzelhetetlen, hogy egy ilyen terápia jelentősen csökkenthetné a felesleges fehér zsírszövettel asszociálható szív-érrendszeri és anyagcsere-betegségek kialakulásának rizikóját is.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
New target identified to combatmenopause-induced obesity
Cxcr4 regulates a pool of adipocyteprogenitors and contributes to adiposity in a sex-dependentmanner
Irodalmi hivatkozás:
Steiner, B. M., et al. (2024) Cxcr4 regulates a pool of adipocyteprogenitors and contributes to adiposity in a sex-dependentmanner. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-024-50985-8
