A fehérjehulladékok eltávolításának zavara állhat a neurodegeneratív betegségek hátterében
A Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) folyóiratban szeptember 10-én jelent meg a Rockefeller University kutatóinak cikke, amelyben egy olyan stratégiát ismertetnek, amely megelőzheti az agyban a nem kívánt fehérjék felhalmozódását és az ezekből kialakuló fehérjeaggregátumok képződését.
A kutatók kimutatták, hogy a PI31 nevű fehérje szintjének növelése képes megakadályozni a neurodegenerációt, helyreállítani a szinaptikus funkciót, és jelentősen meghosszabbítani az élettartamot olyan gyümölcslégy- és egérmodellekben, amelyek ritka, Parkinson-kórhoz hasonló genetikai rendellenességeket hordoznak. Az eredmények további lehetőségeket kínálnak az Alzheimer-kór kezelésében és az életkorral összefüggő kognitív hanyatlás lassításában is.
A neurodegeneratív betegségek egyik korai és alapvető jellemzője az idegsejtek közötti kommunikáció fokozatos összeomlása. Már az agysejtek pusztulása előtt zavart szenved az a precíz mechanizmus, amely a neuronok közötti kapcsolatokat fenntartja, és különösen igaz ez a szinapszisokban zajló fehérjehulladékok eltakarítására. Ha ez a sejtszintű „takarítás” nem működik megfelelően, a neuronok közötti információáramlás károsodik, ami végső soron a kogníció, a nyelvhasználat, a memória és az alapvető testi funkciók zavarához vezet.
A mostani tanulmány szerzői szerint számos neurodegeneratív kórkép – köztük az Alzheimer- és Parkinson-kór – kezdetben szinaptikus diszfunkcióként jelentkezik. A Hermann Steller vezette kutatócsoport most először mutatta ki, hogy a szinapszisokban felhalmozódó fehérjehulladék célzott eltávolítása új terápiás irányt jelenthet az időskori idegrendszeri betegségek kezelésében. A neurodegeneratív betegségek patomechanizmusának megértésében hosszú ideig az ún. amiloid hipotézis dominált, amely szerint az agyban megjelenő fehérjeaggregátumok – például a béta-amiloid plakkok és tau-fibrillumok – közvetlenül idézik elő az idegsejtek pusztulását. Mivel azonban az ezekre irányuló terápiák nem hoztak áttörést a klinikai gyakorlatban, Steller és munkatársai felvetették, hogy ezek az aggregátumok inkább a betegség következményei, mintsem kiváltó okai.
A Steller vezette laboratórium korábbi kutatási eredményei arra utaltak, hogy a neurodegeneráció valójában a proteaszómák – a sejten belüli fehérjebontó komplexek – szinapszisokhoz való eljutásának zavarával kezdődik. Ezeknek a proteaszómáknak a sejttesttől az idegvégződésekig kell eljutniuk, hogy ott eltávolítsák a sérült fehérjéket, fenntartva ezzel a neuronok közötti kommunikációt. Ha a proteaszómák nem érkeznek meg időben, a fehérjehulladék felhalmozódik, és a szinaptikus jelátvitel megszakad. Ebben az esetben a már kialakult plakkok eltávolítását célzó kezelések túl későn avatkoznak be - a hatékonyabb megközelítés a szállítási rendszer helyreállítása lenne.
Egy 2019-ben publikált közleményben Steller azonosította a PI31 nevű fehérjét, amely kulcsszerepet játszik a proteaszómák szállításában. A PI31 egyfajta adapterként működik: segíti a proteaszómák sejtes szállító motorokra való felrakodását, és azok szinapszisba történő célzott eljuttatását, majd az érkezéskor aktiválja őket. A PI31 hiányában a szállítás leáll, a fehérjehulladék felhalmozódik, és aggregátumok képződnek. A PI31 hiányát mutató gyümölcslegyek és egerek neurodegeneratív tüneteket mutattak, és azóta számos neurodegeneratív betegségben – például Alzheimer-kórban, ALS-ben és Parkinson-kórban – is kimutatták a PI31 gén különböző variánsainak szerepét.
A kutatócsoport következő célja az volt, hogy megvizsgálja: a PI31 szintjének növelése képes-e visszafordítani a neurodegeneratív folyamatokat. Ehhez egy ritka genetikai rendellenességet választottak modellként, amelyet az FBXO7 gén mutációi okoznak, és amely korai kialakulású Parkinson-szerű szindrómát eredményez. Az FBXO7 közvetlenül kapcsolódik a PI31 működéséhez, mivel hiánya a PI31 szintjének csökkenéséhez vezet.
A gyümölcslégy-modellekben az FBXO7 inaktiválása súlyos motoros zavarokat és a proteaszóma szállító funkciójának megszakadását okozta. Amikor a kutatók PI31-többletet idéztek elő, a tünetek jelentősen enyhültek, és a proteaszómák szállítása helyreállt. Az egérmodellekben már szerény mértékű PI31-növelés is jelentős neuroprotektív hatást eredményezett: javult a motoros funkció, csökkent a neuronális degeneráció, és az egerek általános egészségi állapota látványosan javult. Egyes esetekben az élettartam közel négyszeresére nőtt. A PI31 emellett csökkentette a tau fehérje kóros felhalmozódását is, amely az Alzheimer-kór egyik patológiai jellemzője.
Az eredmények összességében azt mutatják, hogy a PI31 felülexpressziója képes fenntartani a proteaszómák szinaptikus jelenlétét, ezáltal megelőzve a neurodegeneráció kulcsfontosságú mechanizmusait. Steller szerint figyelemre méltó, hogy milyen mértékben sikerült korrigálni a különböző hibákat az egérmodellekben.
A kutatócsoport következő lépése az lesz, hogy megvizsgálja, vajon a PI31 képes-e megőrizni a kognitív funkciókat idősödő egerekben, ami már kikövezheti az utat a humán terápiák preklinikai fejlesztése felé. Egy nemrégiben megjelent tanulmányban Steller laboratóriuma olyan embereket azonosított, akik ritka PI31-mutációkat hordoznak, és neurodegeneratív tüneteket mutatnak. Ez megerősíti, hogy a PI31-alapú terápia célzottan alkalmazható lehet az FBXO7 vagy PI31 hiányával összefüggő ritka betegségek kezelésében.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Increasing the level of the protein PI31 demonstrates neuroprotective effects in mice
Irodalmi hivatkozás:
Steller, Hermann, PI31 expression is neuroprotective in a mouse model of early-onset parkinsonism, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2511899122. doi.org/10.1073/pnas.2511899122
