A genetikai és klinikai paramétereket egyaránt figyelembe vevő új algoritmussal hatékonyabban ítélhetjük meg a K-vitaminantagonista alvadásgátlók optimális dózisát. A genetikai vizsgálatokkal két olyan enzim (a CYP2C9 és a VKORC1) génjének veleszületett variációit keresték, amelyekről néhány éve tudjuk, hogy eltérő aktivitásuk megváltoztatja a gyógyszercsoport hatékony dózistartományát.    Az interneten is hozzáférhető új algoritmus felhasználásával lerövidíthető a kezelés megkezdésekor a K-vitamin-antagonisták (angolszász országokban a warfarin, Magyarországon a kumarin és származékai) optimális dózisának időigényes beállítása. A kezelés megkezdése jelentős mellékhatáskockázattal jár. A jelenleg elterjedt gyakorlat szerint a kezdő dózist az INR-érték (international normalized ratio) ismeretében módosítják, és a végső (optimális) adagolást általában többszöri korrekció után sikerül csak kialakítani. A gyógyszercsoportra igen szűk terápiás dózistartomány (2,0 és 3,0 közötti INR-érték), jelentős egyéni variabilitás és a nem megfelelő adag alkalmazásakor kialakuló káros hatások fokozott kockázata jellemző. Az utóbbi években két génről is kiderült, hogy az általuk kódolt enzimek veleszületett variációi jelentősen befolyásolják a K-vitamin-antagonisták optimális dózisát.   Az egyik ilyen gén a citokróm P450 típusú enzimcsalád egyik, CYP2C9 jelzésű tagját kódolja. Ennek a génnek az egyik – egyetlen nukleotidot érintő – genetikai variánsa (single nucleotide polymorphism, SNP) módosítja a gyógyszer metabolizmusát. A másik az 1-es típusú K-vitamin-epoxidreduktáz komplexet kódoló gén, amelynek SNP-jét warfarin-túlérzékenységgel, illetve -rezisztenciával hozták összefüggésbe.   Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) 2007 augusztusában megjelent előírása szerint a K-vitaminantagonisták alkalmazási előiratában a jövőben fel kell tüntetni, hogy a CYP2C9 és a VKORC1 gének variánsai befolyásolják a szóban forgó szerek optimális dózisait.   A pontosabb irányelvek megalkotásához az FDA a probléma további klinikai vizsgálatait szorgalmazta. Ehhez a Washington University (St. Louis, MO. USA) kutatói a kezdő gyógyszeradag meghatározását segítő algoritmus készítésével kívántak hozzájárulni, amely egyaránt figyelembe veszi a genetikai és a klinikai információkat. A retrospektív vizsgálatban olyan betegek vettek részt teljes csípő- vagy térdprotézisbeültetés után, akiknél a terápiás dózis elérését megelőzően nem szakadt meg a warfarinkezelés. Genotípusuk vizsgálata során a CYP2C9 gén két, míg a VKORC1 gén egy SNP-jének kimutatását végezték el. A vizsgálati végpont a warfarinterápiával 7 napon át a terápiás tartományban maradó INR-érték volt.   A warfarin átlagos terápiás dózisa a különböző CYP2C9 genetikai variánsok jelenlétében 2,6–6,1 mg/nap között mozgott (a gyakoribb, vad genotípus esetében magasabb, a variánsok esetében alacsonyabb), míg ugyanez a tartomány a VKORC1 gén esetében 3,8–6,6 mg/nap volt. A végső modellben a multivariancia-analízis szerint a két genetikai variáns mellett még további 4 tényező mutatott szignifikáns összefüggést a magasabb terápiás warfarindózissal: (1) a harmadik napon alacsonyabbnak bizonyuló INR-érték (INR3); (2) a magasabb kezdeti warfarindózis; (3) a becsült műtéti vérveszteség és az INR3 szorzatának emelkedett értéke; (4) a dohányzás.    A tanulmány egyik fő következtetése, hogy a kezdeti INR-érték mellett számos más tényező befolyásolja jelentősen az optimális warfarindózist, amelyek együttes előrejelző hatása csak célzott számítógépes programmal ismerhető meg. Ezt a több tényező egyidejű figyelembe vételére alkalmas algoritmust a szélesebb körű hozzáférhetőség érdekében a szerzők hozzáférhetővé tették a www.WarfarinDosing.org címen. A program genotípus-információ hiányában is alkalmas előrejelzés készítésére, ez azonban értelemszerűen kevésbé lesz megbízható. A továbbiakban a modell validálására van szükség, hiszen a közölt tanulmány csak egy sajátos betegcsoportot fed le, akiknél a jelentős ortopéd sebészeti beavatkozás miatt megelőző jelleggel kezdtek K-vitamin-antagonista kezelést.

Nukleáris balesetek idején a klasszikus hematológia a vezető szakterület az ionizáló sugárzás okozta tünetek mérését és követését, valamint az esetleges kezelést illetően. A sugárterhelés ugyanis a bőr mellett elsődlegesen a vérképzést károsítja. Alekszandr Litvinyenko 2006. novemberében bekövetkezett halála kapcsán Csernobil után újra sokat hallhattunk a sugárbetegségről. Mostanra biztosan tudjuk, hogy az egykori orosz állambiztonsági tisztet 210-es polóniumizotóppal (210P) mérgezték meg, szándékosan. A nagy energiájú, ugyanakkor csak néhány milliméter hatótávolságú, radioaktív alfa-sugárzást kibocsátó, 138 nap felezési idejű, igen ritka és nehezen beszerezhető 210P izotóp néhány ezred grammnyi mennyisége is halálos az ember számára. A korábbi tapasztalatok alapvetően gondatlanságból bekövetkezett, ismertté vált balesetekből származtak. Kilenc olyan tragédiáról tudunk, amelyeknek következtében legalább hárman betegedtek meg. A legismertebb az 1986-os csernobili (Ukrajna) robbanás, amelynek következtében több mint tízféle gammasugárzó izotóp került a levegőbe, és több mint 200 embernél alakult ki különböző súlyosságú heveny sugárkárosodás. Az érintettek száma alapján a második legjelentősebb katasztrófa Goianában (Brazília) történt 1987-ben, ahol egy egészségügyi célokra szolgáló, használaton kívüli 137cézium gamma-sugárforrás került illetéktelen kezekbe, és az érintettek sokáig semmit sem tudtak a radioaktív sugárzásról. Visszafordíthatatlan károsodás A balesetek során összegyűlt élettani- kórélettani megfigyelésekből leszűrhető, hogy a sugárterhelés hatásának előrejelzésére a vérlemezkék, a granulociták és a limfociták számában bekövetkező változások követése a legalkalmasabb. A krízisintervenciós team a baleset után így képes rövid idő alatt, nagy hatékonysággal azonosítani a sugárfertőzötteket. Élettani körülmények között a három említett vérsejttípus eltérően reagál. A szervezet naponta körülbelül 150x10 vérlemezkét, 120x10 granulocitát és 20x109 limfocitát termel. A vérlemezkék életideje a keringésben 10, a granulocitáké pedig mindössze egy nap, ugyanakkor a limfocitáké két naptól akár évekig is terjedhet. További fontos körülmény, hogy a szervezetben jelentős, gyorsan mobilizálható, tartalék granulocitaállomány található a keringésen kívül. Halálos dózisú besugárzást (azaz irreverzibilis csontvelőkárosodást) követően az emberi szervezetben az első három nap folyamán – a tartalék állomány keringésbe kerülése miatt – kifejezett granulocitaszám-emelkedés észlelhető, míg a limfociták és a vérlemezkék száma folyamatosan csökken. A granulociták száma a 4–6. napon, a limfocitáké a 2., a vérlemezkéké pedig az 5–7. napon csökken nulla körüli értékre. Míg a granulociták és a vérlemezkék esetében a gyors apadás hátterében kizárólag az őssejtek károsodásából fakadó termeléskiesés áll, addig a limfociták esetében a recirkuláció is akadályozottá válik a nyirokszervekben. Reverzibilis hatások Kisebb sugárfertőzés, azaz reverzibilis csontvelő-károsodás esetén a vérsejtszám-változások eltérő mintázatúak: a legjellemzőbb különbség a sejtszámcsökkenés elnyújtottabb lefolyása és a kezdeti granulocitaszám-emelkedés hiánya. Irreverzibilis hemopoetikus őssejtkárosodás esetén a vérképzés csak a lehető leghamarabb elvégzett őssejt-transzplantációval állítható helyre. A rendelkezésre álló idő rövidsége ezt általában lehetetlenné teszi. A rendőrség és a mentőcsapatok különösen veszélyeztetett tagjai számára előre összegyűjtött és fagyasztva tárolt saját (autológ) őssejteket lehetne tartalékolni. A visszafordítható vérképzőszervi károsodást kiváltó sugárfertőzést követően a terápiás cél a sejthiányos időszak áthidalása antibiotikus kezeléssel, és szükség esetén vörösvérsejt-, illetve vérlemezketranszfúzióval.DR. TORDAI ATTILA

Mutatók libikókája   Jelentősen csökkenhet 2-es típusú diabéteszben az eritropoetinszint. Alacsony plazmakoncentrációja magyarázatot adhat a cukorbetegek eddig ismeretlen eredetűnek tartott krónikus vérszegénységére.  Újabb gyakori kórképpel, a nem inzulinfüggő diabétesszel (NIDDM) bővülhet azon krónikus kórképek (pl. daganatos, illetve idült gyulladásos megbetegedések) sora, amelyekről régóta tudjuk, hogy a hozzájuk gyakran kapcsolódó vérszegénység kialakulásának egyik oki tényezője a szérum csökkent eritropoetin- (EPO) szintje. Egy görög munkacsoport közleménye (Annals of Hematology 2005;84:569571) szerint az említett betegségcsoportokban megváltozhat az EPO felezési ideje a keringésben.

Megduplázott reakció Rossz prognózisú myeloma multiplexben szenvedő betegeknél az új proteoszómagátló, a bortezomib hatására megduplázódott a válaszreakciót mutató betegek száma a nagy dózisú kortikoszteroid- terápiához képest. Új távlatokat nyithat a myeloma multiplex (MM) kezelésében a bortezomib, derült ki a New England Journal of Medicine közleményéből (2005;352:2487–98.). A betegség túlélésében az elmúlt évtizedekben elért mérsékelt javulás mögött részben az állt, hogy ebben a kórképben a rosszindulatú sejtek érett, jelentős mennyiségű kóros fehérjét termelő plazmasejtek. Az alacsony sejtszaporodási aktivitás miatt a myeloma-sejtek kevésbé érzékenyek az egyéb kórképeknél hatásos citosztatikus szerekre. Az eddigiektől eltérő támadáspontú proteoszómagátló, a bortezomib, új terápiás lehetőséget jelent. Középpontban az ubikvitin Az új szer a sejten belüli, szabályozott fehérjelebontásért felelős ubikvitin–proteoszóma mechanizmust befolyásolja, amelynek felfedezéséért két kutatótársával együtt a magyar származású Avram Herschko 2004-ben a Nobel-díjat kapta. Ez a rendszer végzi többek között a sejtciklus-szabályozás és a programozott sejthalál számos szabályozó fehérjéjének lebontását. A proteoszómafunkció gátlásával a bortezomib alapvető sejtbiológiai folyamatokra hat.

Öt évet meghaladó túlélés Az alemtuzumabbal kezelt, krónikus limfocitás leukémiában (CLL) szenvedő, kimutatható daganatsejtekkel nem rendelkező betegek 84 százalékánál öt évet meghaladó túlélést észleltek. A Journal of Clinical Oncology májusi számában megjelent közlemény (2005;23:2971–79) szerint a krónikus limfocitás leukémia (CLL) kezelésére engedélyezett, első és napjainkig egyetlen monoklonális antitest-készítmény hatására nő az összesített és a kezelés nélküli túlélés abban a betegalcsoportban, amelyben az antitestterápia eredményeként a daganatsejtek mennyisége a kimutathatósági szint alá csökken.A leggyakoribb felnőttkori rosszindulatú hematológiai megbetegedésre, a CLL-re az esetek túlnyomó többségében malignusan transzformálódott B-limfociták felszaporodása jellemző a keringésben, a nyirokszövetekben és egyéb szervekben. A kórosan megnyúlt túlélési idejű daganatsejtek egyre növekvő tömege fizikailag szorítja vissza a normál csontvelői vérképzést, és a CLL tünetei a csontvelő elégtelenség, illetve az esetleges fizikai térfoglaló folyamat (nyirokcsomó-megnagyobbodás) révén alakulnak ki.

Nyolcszáz előadás négy nap alatt  Az orvostudomány egyik legdinamikusabban fejlődő szakterülete a hematológia. Az American Society of Hematology (ASH) hagyományos, évente megrendezett kongresszusa december 4. és 7. között zajlott San Diegóban. A tanácskozáson egyebek mellett egy korábbi magyar felfedezés kedvező hatásairól is szó esett.  A mintegy 18 ezer regisztrált résztvevővel zajló esemény 2004- ben is számos újdonsággal szolgált. A gazdag programkínálatból (21 párhuzamos szekcióban több mint 800 előadás zajlott, a poszterek száma pedig meghaladta a 2800-at) a tudósítónak csak néhány érdekes – és szükségszerűen szubjektív szempontok alapján kiválasztott – téma felvillantására van lehetősége.  Megoldás a csontvelődonor-hiányra  A Minnesotai Egyetem kutatócsoportja két olyan új megközelítés biztató eredményeiről számolt be, amelyek megoldást jelenthetnek a felnőttkori köldökvérőssejt- transzplantációs kezelés során jelentkező legnagyobb problémára, a csontvelő-elégtelenségre. Mivel a köldökvér esetében a magzati immunrendszer viszonylagos fejletlensége miatt a HLAegyezőség kritériuma kevésbé szigorú, mint a felnőtt donoroknál, a transzplantáció során két különböző donortól származó – egymással, illetve a recipienssel is csak részleges HLA-egyezésű – köldökvérmintát használtak, szokásos intenzitású előkészítő kezelés mellett. Munkájuk másik részében csökkentett intenzitású előkészítő kezelést alkalmaztak olyan betegeknél, akiknél a szokásos intenzitás ellenjavallt, és egy, illetve két donortól származó köldökvérmintával végeztek transzplantációt.