A genetikai és klinikai paramétereket egyaránt figyelembe vevő új algoritmussal hatékonyabban ítélhetjük meg a K-vitaminantagonista alvadásgátlók optimális dózisát. A genetikai vizsgálatokkal két olyan enzim (a CYP2C9 és a VKORC1) génjének veleszületett variációit keresték, amelyekről néhány éve tudjuk, hogy eltérő aktivitásuk megváltoztatja a gyógyszercsoport hatékony dózistartományát.    Az interneten is hozzáférhető új algoritmus felhasználásával lerövidíthető a kezelés megkezdésekor a K-vitamin-antagonisták (angolszász országokban a warfarin, Magyarországon a kumarin és származékai) optimális dózisának időigényes beállítása. A kezelés megkezdése jelentős mellékhatáskockázattal jár. A jelenleg elterjedt gyakorlat szerint a kezdő dózist az INR-érték (international normalized ratio) ismeretében módosítják, és a végső (optimális) adagolást általában többszöri korrekció után sikerül csak kialakítani. A gyógyszercsoportra igen szűk terápiás dózistartomány (2,0 és 3,0 közötti INR-érték), jelentős egyéni variabilitás és a nem megfelelő adag alkalmazásakor kialakuló káros hatások fokozott kockázata jellemző. Az utóbbi években két génről is kiderült, hogy az általuk kódolt enzimek veleszületett variációi jelentősen befolyásolják a K-vitamin-antagonisták optimális dózisát.   Az egyik ilyen gén a citokróm P450 típusú enzimcsalád egyik, CYP2C9 jelzésű tagját kódolja. Ennek a génnek az egyik – egyetlen nukleotidot érintő – genetikai variánsa (single nucleotide polymorphism, SNP) módosítja a gyógyszer metabolizmusát. A másik az 1-es típusú K-vitamin-epoxidreduktáz komplexet kódoló gén, amelynek SNP-jét warfarin-túlérzékenységgel, illetve -rezisztenciával hozták összefüggésbe.   Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) 2007 augusztusában megjelent előírása szerint a K-vitaminantagonisták alkalmazási előiratában a jövőben fel kell tüntetni, hogy a CYP2C9 és a VKORC1 gének variánsai befolyásolják a szóban forgó szerek optimális dózisait.   A pontosabb irányelvek megalkotásához az FDA a probléma további klinikai vizsgálatait szorgalmazta. Ehhez a Washington University (St. Louis, MO. USA) kutatói a kezdő gyógyszeradag meghatározását segítő algoritmus készítésével kívántak hozzájárulni, amely egyaránt figyelembe veszi a genetikai és a klinikai információkat. A retrospektív vizsgálatban olyan betegek vettek részt teljes csípő- vagy térdprotézisbeültetés után, akiknél a terápiás dózis elérését megelőzően nem szakadt meg a warfarinkezelés. Genotípusuk vizsgálata során a CYP2C9 gén két, míg a VKORC1 gén egy SNP-jének kimutatását végezték el. A vizsgálati végpont a warfarinterápiával 7 napon át a terápiás tartományban maradó INR-érték volt.   A warfarin átlagos terápiás dózisa a különböző CYP2C9 genetikai variánsok jelenlétében 2,6–6,1 mg/nap között mozgott (a gyakoribb, vad genotípus esetében magasabb, a variánsok esetében alacsonyabb), míg ugyanez a tartomány a VKORC1 gén esetében 3,8–6,6 mg/nap volt. A végső modellben a multivariancia-analízis szerint a két genetikai variáns mellett még további 4 tényező mutatott szignifikáns összefüggést a magasabb terápiás warfarindózissal: (1) a harmadik napon alacsonyabbnak bizonyuló INR-érték (INR3); (2) a magasabb kezdeti warfarindózis; (3) a becsült műtéti vérveszteség és az INR3 szorzatának emelkedett értéke; (4) a dohányzás.    A tanulmány egyik fő következtetése, hogy a kezdeti INR-érték mellett számos más tényező befolyásolja jelentősen az optimális warfarindózist, amelyek együttes előrejelző hatása csak célzott számítógépes programmal ismerhető meg. Ezt a több tényező egyidejű figyelembe vételére alkalmas algoritmust a szélesebb körű hozzáférhetőség érdekében a szerzők hozzáférhetővé tették a www.WarfarinDosing.org címen. A program genotípus-információ hiányában is alkalmas előrejelzés készítésére, ez azonban értelemszerűen kevésbé lesz megbízható. A továbbiakban a modell validálására van szükség, hiszen a közölt tanulmány csak egy sajátos betegcsoportot fed le, akiknél a jelentős ortopéd sebészeti beavatkozás miatt megelőző jelleggel kezdtek K-vitamin-antagonista kezelést.

Nukleáris balesetek idején a klasszikus hematológia a vezető szakterület az ionizáló sugárzás okozta tünetek mérését és követését, valamint az esetleges kezelést illetően. A sugárterhelés ugyanis a bőr mellett elsődlegesen a vérképzést károsítja. Alekszandr Litvinyenko 2006. novemberében bekövetkezett halála kapcsán Csernobil után újra sokat hallhattunk a sugárbetegségről. Mostanra biztosan tudjuk, hogy az egykori orosz állambiztonsági tisztet 210-es polóniumizotóppal (210P) mérgezték meg, szándékosan. A nagy energiájú, ugyanakkor csak néhány milliméter hatótávolságú, radioaktív alfa-sugárzást kibocsátó, 138 nap felezési idejű, igen ritka és nehezen beszerezhető 210P izotóp néhány ezred grammnyi mennyisége is halálos az ember számára. A korábbi tapasztalatok alapvetően gondatlanságból bekövetkezett, ismertté vált balesetekből származtak. Kilenc olyan tragédiáról tudunk, amelyeknek következtében legalább hárman betegedtek meg. A legismertebb az 1986-os csernobili (Ukrajna) robbanás, amelynek következtében több mint tízféle gammasugárzó izotóp került a levegőbe, és több mint 200 embernél alakult ki különböző súlyosságú heveny sugárkárosodás. Az érintettek száma alapján a második legjelentősebb katasztrófa Goianában (Brazília) történt 1987-ben, ahol egy egészségügyi célokra szolgáló, használaton kívüli 137cézium gamma-sugárforrás került illetéktelen kezekbe, és az érintettek sokáig semmit sem tudtak a radioaktív sugárzásról. Visszafordíthatatlan károsodás A balesetek során összegyűlt élettani- kórélettani megfigyelésekből leszűrhető, hogy a sugárterhelés hatásának előrejelzésére a vérlemezkék, a granulociták és a limfociták számában bekövetkező változások követése a legalkalmasabb. A krízisintervenciós team a baleset után így képes rövid idő alatt, nagy hatékonysággal azonosítani a sugárfertőzötteket. Élettani körülmények között a három említett vérsejttípus eltérően reagál. A szervezet naponta körülbelül 150x10 vérlemezkét, 120x10 granulocitát és 20x109 limfocitát termel. A vérlemezkék életideje a keringésben 10, a granulocitáké pedig mindössze egy nap, ugyanakkor a limfocitáké két naptól akár évekig is terjedhet. További fontos körülmény, hogy a szervezetben jelentős, gyorsan mobilizálható, tartalék granulocitaállomány található a keringésen kívül. Halálos dózisú besugárzást (azaz irreverzibilis csontvelőkárosodást) követően az emberi szervezetben az első három nap folyamán – a tartalék állomány keringésbe kerülése miatt – kifejezett granulocitaszám-emelkedés észlelhető, míg a limfociták és a vérlemezkék száma folyamatosan csökken. A granulociták száma a 4–6. napon, a limfocitáké a 2., a vérlemezkéké pedig az 5–7. napon csökken nulla körüli értékre. Míg a granulociták és a vérlemezkék esetében a gyors apadás hátterében kizárólag az őssejtek károsodásából fakadó termeléskiesés áll, addig a limfociták esetében a recirkuláció is akadályozottá válik a nyirokszervekben. Reverzibilis hatások Kisebb sugárfertőzés, azaz reverzibilis csontvelő-károsodás esetén a vérsejtszám-változások eltérő mintázatúak: a legjellemzőbb különbség a sejtszámcsökkenés elnyújtottabb lefolyása és a kezdeti granulocitaszám-emelkedés hiánya. Irreverzibilis hemopoetikus őssejtkárosodás esetén a vérképzés csak a lehető leghamarabb elvégzett őssejt-transzplantációval állítható helyre. A rendelkezésre álló idő rövidsége ezt általában lehetetlenné teszi. A rendőrség és a mentőcsapatok különösen veszélyeztetett tagjai számára előre összegyűjtött és fagyasztva tárolt saját (autológ) őssejteket lehetne tartalékolni. A visszafordítható vérképzőszervi károsodást kiváltó sugárfertőzést követően a terápiás cél a sejthiányos időszak áthidalása antibiotikus kezeléssel, és szükség esetén vörösvérsejt-, illetve vérlemezketranszfúzióval.DR. TORDAI ATTILA

Mutatók libikókája   Jelentősen csökkenhet 2-es típusú diabéteszben az eritropoetinszint. Alacsony plazmakoncentrációja magyarázatot adhat a cukorbetegek eddig ismeretlen eredetűnek tartott krónikus vérszegénységére.  Újabb gyakori kórképpel, a nem inzulinfüggő diabétesszel (NIDDM) bővülhet azon krónikus kórképek (pl. daganatos, illetve idült gyulladásos megbetegedések) sora, amelyekről régóta tudjuk, hogy a hozzájuk gyakran kapcsolódó vérszegénység kialakulásának egyik oki tényezője a szérum csökkent eritropoetin- (EPO) szintje. Egy görög munkacsoport közleménye (Annals of Hematology 2005;84:569571) szerint az említett betegségcsoportokban megváltozhat az EPO felezési ideje a keringésben.

Megduplázott reakció Rossz prognózisú myeloma multiplexben szenvedő betegeknél az új proteoszómagátló, a bortezomib hatására megduplázódott a válaszreakciót mutató betegek száma a nagy dózisú kortikoszteroid- terápiához képest. Új távlatokat nyithat a myeloma multiplex (MM) kezelésében a bortezomib, derült ki a New England Journal of Medicine közleményéből (2005;352:2487–98.). A betegség túlélésében az elmúlt évtizedekben elért mérsékelt javulás mögött részben az állt, hogy ebben a kórképben a rosszindulatú sejtek érett, jelentős mennyiségű kóros fehérjét termelő plazmasejtek. Az alacsony sejtszaporodási aktivitás miatt a myeloma-sejtek kevésbé érzékenyek az egyéb kórképeknél hatásos citosztatikus szerekre. Az eddigiektől eltérő támadáspontú proteoszómagátló, a bortezomib, új terápiás lehetőséget jelent. Középpontban az ubikvitin Az új szer a sejten belüli, szabályozott fehérjelebontásért felelős ubikvitin–proteoszóma mechanizmust befolyásolja, amelynek felfedezéséért két kutatótársával együtt a magyar származású Avram Herschko 2004-ben a Nobel-díjat kapta. Ez a rendszer végzi többek között a sejtciklus-szabályozás és a programozott sejthalál számos szabályozó fehérjéjének lebontását. A proteoszómafunkció gátlásával a bortezomib alapvető sejtbiológiai folyamatokra hat.

Öt évet meghaladó túlélés Az alemtuzumabbal kezelt, krónikus limfocitás leukémiában (CLL) szenvedő, kimutatható daganatsejtekkel nem rendelkező betegek 84 százalékánál öt évet meghaladó túlélést észleltek. A Journal of Clinical Oncology májusi számában megjelent közlemény (2005;23:2971–79) szerint a krónikus limfocitás leukémia (CLL) kezelésére engedélyezett, első és napjainkig egyetlen monoklonális antitest-készítmény hatására nő az összesített és a kezelés nélküli túlélés abban a betegalcsoportban, amelyben az antitestterápia eredményeként a daganatsejtek mennyisége a kimutathatósági szint alá csökken.A leggyakoribb felnőttkori rosszindulatú hematológiai megbetegedésre, a CLL-re az esetek túlnyomó többségében malignusan transzformálódott B-limfociták felszaporodása jellemző a keringésben, a nyirokszövetekben és egyéb szervekben. A kórosan megnyúlt túlélési idejű daganatsejtek egyre növekvő tömege fizikailag szorítja vissza a normál csontvelői vérképzést, és a CLL tünetei a csontvelő elégtelenség, illetve az esetleges fizikai térfoglaló folyamat (nyirokcsomó-megnagyobbodás) révén alakulnak ki.

Nyolcszáz előadás négy nap alatt  Az orvostudomány egyik legdinamikusabban fejlődő szakterülete a hematológia. Az American Society of Hematology (ASH) hagyományos, évente megrendezett kongresszusa december 4. és 7. között zajlott San Diegóban. A tanácskozáson egyebek mellett egy korábbi magyar felfedezés kedvező hatásairól is szó esett.  A mintegy 18 ezer regisztrált résztvevővel zajló esemény 2004- ben is számos újdonsággal szolgált. A gazdag programkínálatból (21 párhuzamos szekcióban több mint 800 előadás zajlott, a poszterek száma pedig meghaladta a 2800-at) a tudósítónak csak néhány érdekes – és szükségszerűen szubjektív szempontok alapján kiválasztott – téma felvillantására van lehetősége.  Megoldás a csontvelődonor-hiányra  A Minnesotai Egyetem kutatócsoportja két olyan új megközelítés biztató eredményeiről számolt be, amelyek megoldást jelenthetnek a felnőttkori köldökvérőssejt- transzplantációs kezelés során jelentkező legnagyobb problémára, a csontvelő-elégtelenségre. Mivel a köldökvér esetében a magzati immunrendszer viszonylagos fejletlensége miatt a HLAegyezőség kritériuma kevésbé szigorú, mint a felnőtt donoroknál, a transzplantáció során két különböző donortól származó – egymással, illetve a recipienssel is csak részleges HLA-egyezésű – köldökvérmintát használtak, szokásos intenzitású előkészítő kezelés mellett. Munkájuk másik részében csökkentett intenzitású előkészítő kezelést alkalmaztak olyan betegeknél, akiknél a szokásos intenzitás ellenjavallt, és egy, illetve két donortól származó köldökvérmintával végeztek transzplantációt.

TRALI: gyakoribb és más az oka A korábbi irodalmi adatoknál csaknem ötször gyakoribbnak találták a transzfúzió kapcsán fellépő akut tüdőkárosodást, amely miatt már az is szóba jött, hogy a többször szült nők ne adhassanak vért. A kanadaiak szerint azonban mégis adhatnak, mert a betegség okát is másnak találták, a multiparáknál felszaporodó antitestek kóroki szerepe viszont sokkal kisebb, mint hittük. Akut, életveszélyes, a becslések szerint hatszázalékos a mortalitása, ráadásul jóval gyakoribb, mint eddig gondoltuk – derült ki a Blood hasábjain megjelent közleményből (2003;101:454) a transzfúzió kapcsán fellépő akut tüdőkárosodásról (transfusion-related acute lung injury, TRALI). A vérkészítmény beadását követően négy órán belül kialakuló, hipoxiával, lázzal, vérnyomáscsökkenéssel, progresszív tüdőinfiltrációval járó tünetegyüttes a klinikai kép alapján nem különböztethető meg az akut respirációs distressz szindrómától (ARDS). Kialakulását a donor plazmában található HLA I-es és II-es osztályú antigének, illetve granulociták elleni antitestekkel és biológiailag aktív lipidekkel hozták összefüggésbe. Gyakoriságáról eddig csak becsült adatot találhattunk az irodalomban, eszerint 600 transzfundált beteg közül egynél (nagyjából 5000 transzfundált egységenként) számíthattunk rá. A Blood közleménye a University of Alberta (Kanada) munkatársainak tapasztalatait ismerteti, akik négy év alatt előfordult TRALI-eseteik alapján értékelték a kórkép előfordulási gyakoriságát, patomechanizmusát és kockázati tényezőit. Elemzésük retrospektív részében teljes vérből elválasztott trombocita-készítménnyel kezelt betegeket vizsgáltak, akik közül 46-nál alakult ki TRALI. Állapotukat 225 kontrolléval hasonlították össze, akiket ugyanilyen készítménnyel transzfundáltak. A TRALI összesített előfordulási gyakorisága 0,09 százalékos volt, azaz 1120 transzfúzió közül egy váltotta ki.