Új algoritmus segíti a gyors beállítást

   A genetikai és klinikai paramétereket egyaránt figyelembe vevő új algoritmussal hatékonyabban ítélhetjük meg a K-vitaminantagonista alvadásgátlók optimális dózisát. A genetikai vizsgálatokkal két olyan enzim (a CYP2C9 és a VKORC1) génjének veleszületett variációit keresték, amelyekről néhány éve tudjuk, hogy eltérő aktivitásuk megváltoztatja a gyógyszercsoport hatékony dózistartományát.

   Az interneten is hozzáférhető új algoritmus felhasználásával lerövidíthető a kezelés megkezdésekor a K-vitamin-antagonisták (angolszász országokban a warfarin, Magyarországon a kumarin és származékai) optimális dózisának időigényes beállítása. A kezelés megkezdése jelentős mellékhatáskockázattal jár. A jelenleg elterjedt gyakorlat szerint a kezdő dózist az INR-érték (international normalized ratio) ismeretében módosítják, és a végső (optimális) adagolást általában többszöri korrekció után sikerül csak kialakítani. A gyógyszercsoportra igen szűk terápiás dózistartomány (2,0 és 3,0 közötti INR-érték), jelentős egyéni variabilitás és a nem megfelelő adag alkalmazásakor kialakuló káros hatások fokozott kockázata jellemző. Az utóbbi években két génről is kiderült, hogy az általuk kódolt enzimek veleszületett variációi jelentősen befolyásolják a K-vitamin-antagonisták optimális dózisát.
  Az egyik ilyen gén a citokróm P450 típusú enzimcsalád egyik, CYP2C9 jelzésű tagját kódolja. Ennek a génnek az egyik – egyetlen nukleotidot érintő – genetikai variánsa (single nucleotide polymorphism, SNP) módosítja a gyógyszer metabolizmusát. A másik az 1-es típusú K-vitamin-epoxidreduktáz komplexet kódoló gén, amelynek SNP-jét warfarin-túlérzékenységgel, illetve -rezisztenciával hozták összefüggésbe.
  Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) 2007 augusztusában megjelent előírása szerint a K-vitaminantagonisták alkalmazási előiratában a jövőben fel kell tüntetni, hogy a CYP2C9 és a VKORC1 gének variánsai befolyásolják a szóban forgó szerek optimális dózisait.
  A pontosabb irányelvek megalkotásához az FDA a probléma további klinikai vizsgálatait szorgalmazta. Ehhez a Washington University (St. Louis, MO. USA) kutatói a kezdő gyógyszeradag meghatározását segítő algoritmus készítésével kívántak hozzájárulni, amely egyaránt figyelembe veszi a genetikai és a klinikai információkat. A retrospektív vizsgálatban olyan betegek vettek részt teljes csípő- vagy térdprotézisbeültetés után, akiknél a terápiás dózis elérését megelőzően nem szakadt meg a warfarinkezelés. Genotípusuk vizsgálata során a CYP2C9 gén két, míg a VKORC1 gén egy SNP-jének kimutatását végezték el. A vizsgálati végpont a warfarinterápiával 7 napon át a terápiás tartományban maradó INR-érték volt.
  A warfarin átlagos terápiás dózisa a különböző CYP2C9 genetikai variánsok jelenlétében 2,6–6,1 mg/nap között mozgott (a gyakoribb, vad genotípus esetében magasabb, a variánsok esetében alacsonyabb), míg ugyanez a tartomány a VKORC1 gén esetében 3,8–6,6 mg/nap volt. A végső modellben a multivariancia-analízis szerint a két genetikai variáns mellett még további 4 tényező mutatott szignifikáns összefüggést a magasabb terápiás warfarindózissal: (1) a harmadik napon alacsonyabbnak bizonyuló INR-érték (INR3); (2) a magasabb kezdeti warfarindózis; (3) a becsült műtéti vérveszteség és az INR3 szorzatának emelkedett értéke; (4) a dohányzás.
    A tanulmány egyik fő következtetése, hogy a kezdeti INR-érték mellett számos más tényező befolyásolja jelentősen az optimális warfarindózist, amelyek együttes előrejelző hatása csak célzott számítógépes programmal ismerhető meg. Ezt a több tényező egyidejű figyelembe vételére alkalmas algoritmust a szélesebb körű hozzáférhetőség érdekében a szerzők hozzáférhetővé tették a www.WarfarinDosing.org címen. A program genotípus-információ hiányában is alkalmas előrejelzés készítésére, ez azonban értelemszerűen kevésbé lesz megbízható. A továbbiakban a modell validálására van szükség, hiszen a közölt tanulmány csak egy sajátos betegcsoportot fed le, akiknél a jelentős ortopéd sebészeti beavatkozás miatt megelőző jelleggel kezdtek K-vitamin-antagonista kezelést.