Laborparaméterek májfibrózisban

A májbiopszia műtéti beavatkozás, aminek megvannak az ellenjavallatai és a veszélyei. Krónikus májbetegség esetén a betegség progressziójának a monitorozására a májbiopsziás vizsgálatok (rendszeres ismétlés révén) nem alkalmas. Ráadásul, ha nem az érintett területből történik a mintavétel, az eredmény álnegatív is lehet. Ezért intenzív kutatások történnek a májfibrózis kimutatását érzékenyebben jelző biomarkerek kidolgozására.

Direkt markerek

A májfibrózis összetett folyamat. Az egyes szakaszok intenzitását más-más markerek tükrözhetik. A rutin májfunkciós tesztek a májsejtek károsodásának a mértékét jelzik. Az extracelluláris mátrix (ECM)-szintézist a szérum kollagén, proteoglikánok, hialuronsav szint tükrözheti. Az ECM-degradáció jellemzésére a kutatások során speciális antigéneket azonosítottak (ún. neo-epitópokat). A fibrinolitikus útvonalat a mátrix metalloproteázok (MMP) és a szöveti metalloproteáz gátlók (TIMP) jellemezhetik. A fibrózist kiváltó vagy kísérő gyulladás markereként különböző citokinek, így a TGF-β1,CTGF, PDGF, TNF-α és az interleukin-4, -6, -8 és -18 jönnek szóba.

Ezek a markerek többé-kevésbé egyértelmű szerepet játszanak a májfibrózis kialakulásában, alkalmazásuk (a rutin májfunkciós vizsgálatokat) mégsem terjedt el. Ennek egyik oka, hogy önmagában egyik sem mutatja ki megfelelő szenzitivitással a fibrózist, legfeljebb a folyamat egy-egy lépését írhatja le. Ráadásul többségük pontos meghatározása nem egyszerű, elsősorban a preanalitikai fázis kritikus. (Sok esetben a mintavételt követően gyorsan el kell szeparálni a szérumot és mérésig -70 °C-on kell tárolni – ami a rutin klinikai gyakorlatban nehezen megvalósítható.)

Tesztkombinációk

A fibrózis globális jellemzésére tesztkombinációkat vezettek be. Egy adott betegpopulációban a különböző, rutinszerűen, illetve kísérleti jelleggel mért laborparaméterek értékeit speciális algoritmusokkal összesítették, amelyek eredményként egy számértéket adnak meg. Ezt a számértéket vetették össze a klinikummal: azaz, a betegség diagnózisával, a kórlefolyással és a szövettani eredménnyel. 

A tesztkombinációkat tapasztalati úton dolgozták ki; a bennük szereplő egyes komponensek nem feltétlenül játszanak ismert szerepet a fibrózisban (kivételt jelent az ELF-teszt).

APRI index

A tesztkombinációk közül a legegyszerűbben az APRI-index számítható. ASAT-to-platelet ratio index (APRI) krónikus hepatitis C fertőzött betegeknél segítheti a fibrózis vizsgálatát. Számítása: (hányszor nagyobb az ASAT a referencia tartomány felső határánál)/ vérlemezke szám (G/l).

Egyes felmérések szerint az APRI-index csökkentheti a májbiopszia iránti igényt krónikus hepatitises betegeknél. Legnagyobb előnye, hogy alacsony (0,5 alatti) APRI érték nagy valószínűséggel kizárja a fertőzéssel kapcsolatos kötőszöveti átépülést. A kialakult fibrózis kimutatásában diagnosztikus hatékonysága mérsékeltebb.

Az APRI-index határértéke a különböző vizsgálatok alapján 0,5 és 1,0 között változik, attól függően, hogy a klinikus milyen stádiumú fibrózist kíván kimutatni (alacsonyabb határértékek esetén a kisebb fokú fibrózist is jelzi az index, ennek ára viszont az, hogy nő az álpozitív esetek száma). Az APRI index  hepatitis C fertőzött betegeknél alkalmazható, nem alkoholos zsírmáj és autoimmun hepatitis esetén nem ad diagnosztikus információt.

Az ELF-teszt

Az egyes indexek közül a prognózis tekintetében az Enhanced Liver Fibrosis (ELF) teszt a leginkább informatív. Az ELF-teszt része a hialuronsav, a III. típusú kollagén N-terminalis pro-peptide, valamint a matrix metalloproteáz szöveti inhibitor. Az ELF számításához használt analitok a kollagén-lerakódás korai szakaszában expresszálódnak, így prognosztikus jelentőségük van a folyamat kezdeti stádiumában. Az ELF algoritmussal számított pontérték a fibrózis jelenlétét és hiányát alkoholos és nem alkoholos májbetegségben egyaránt nagy biztonsággal jelzi. Primer biliaris cirrhosis esetén a túlélés tekintetében is prediktív. Gyermekkorú májbetegeknél az ELF-teszt eredménye nem alkoholos zsírmájban előre jelezte a májfibrózis súlyosságát. Az ELF teszt hátránya, hogy nemcsak a máj, de egyéb szervek fibrotikus átépülésére is érzékeny lehet.

Fibrózis-indexek

A fibrózis indexek számos komponenst tartalmaznak, melyek számszerű értékéből speciális algoritmusok alkalmazásával határoznak meg egy valószínűségi pontértéket. Minél nagyobb ez a 0 és 1 közötti pontérték, annál nagyobb a fibrózis valószínűsége és annál súlyosabb a kötőszövetes átépülés.

A komponensek egy részét a rutin klinikai vizsgálat során meghatározzák, más része (elsősorban az újonnan kidolgozott ECM-t, ECM-degradációt, fibrinolízist mérő paraméterek) viszont központi laboratóriumokban történik. Jelenleg ezeket a társadalombiztosítás nem téríti, a magánszolgáltatóknál lehet érdeklődni ezek lehetőségéről.

Az indexek rutinszerű alkalmazását hátráltató tényezők:

-         Az indexekkel kapcsolatos klinikai tapasztalat egyelőre korlátozott. A klinikai tapasztalat korlátozott voltát sokszor a marketing elfedi, néhány újabb közleményre hivatkozik csupán.

-         Az indexek egy része meglehetősen drága. Ennek az az oka, hogy a komponensek egy részének a mérése sokba kerül (az indexet számító algoritmusok pedig megkövetelhetik, hogy egy adott típusú reagenssel, adott módon történjen a mérés).

-         A származtatott értékek több komponensből állnak. Az egyes komponensek esetében a pontos értéket a használt reagensek, analizátorok befolyásolhatják. A mérő laboratóriumokat ezért akkreditálni kell az adott index méréséhez. Ez külön emelheti az árat.

-         Az indexeket az esetek többségében speciális, jól definiált betegpopulációkon (pl. adott genotípusú HCV-vel fertőzött betegek bevonásával) fejlesztették ki. Az adott betegpopuláción magas szenzitivitású vagy specificitású teszt nem feltétlenül teljesít jól másik betegségben, eltérő korú vagy más etnikumú betegeknél.

-         Az indexekben szereplő komponenseket a májfibrózison túl egyéb szervek patológiás eltérései, esetleg akut fázis válasz, gyógyszeres kezelés is befolyásolhatja. Ezért a gyakran polimorbid betegeken kapott eredmények nem feltétlenül azt a pontosságú információt biztosítják, amit a vizsgálatkérő elvár.

Javasolt irodalom

-         Adams LA, Bulsara M, Rossi E és mtsai:  Hepascore: an accurate validated predictor of liver fibrosis in chronic hepatitis C infection Clinical Chemistry, 2005; 51: 1867–1873,

-         Boursier J, Bacq Y, Halfon P és mtsai: Improved diagnostic accuracy of blood tests for severe fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis C. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009;21:28-38.

-         Calès P, Boursier J, Bertrais S és mtsai:Optimization and robustness of blood tests for liver fibrosis and cirrhosis. Clin Biochem. 2010;43:1315-22.

-         Calès P1, Zarski JP, Chapplain JM és mtsai:Fibrosis progression under maintenance interferon in hepatitis C is better detected by blood test than liver morphometry. J Viral Hepat. 2012;19:e143-53.

-         Lin ZH, Xin YN, Dong QJ és mtsai: Performance of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the staging of hepatitis C-related fibrosis: an updated meta-analysis. Hepatology. 2011;53:726-36.

-         Liu T, Wang X, Karsdal MA és mtsai:Molecular serum markers of liver fibrosis. Biomark Insights. 2012;7:105-17.

-         Shaheen AA, Wan AF, Myers RP. FibroTest and FibroScan for the prediction of hepatitis C-related fibrosis: a systematic review of diagnostic test accuracy. Am J Gastroenterol. 2007;102:2589-600.