Az APRI index diagnosztikai pontossága a fibrózis előrejelzésében
A krónikus hepatitis C vírus- (HCV) fertőzés jelentős közegészségügyi probléma, mely világszerte körülbelül 200 millió embert érint. Bár pegilált interferon és ribavirin adásával a betegek több mint 50 százalékánál tartós virológiai válasz érhető el, a betegek mindössze kis hányada alkalmas a kezelésre vagy juthat hozzá a terápiához. Mindezek miatt a betegek többségénél fennáll a progresszív májfibrózis lehetősége, mely cirrózishoz, illetve egyéb következmények kialakulásához vezethet, mint amilyen például a hepatocelluláris karcinóma (HCC) vagy a végstádiumú májbetegség.
A prognózis felméréséhez és a terápiás döntések meghozatalához klinikai és kutatási szempontból is abszolút prioritással bír a májfibrózis stádiumának pontos meghatározása. Jelenleg e célra a májbiopsziát tekintik gold standardnak. E beavatkozás alkalmazását azonban invazív jellege, szövődményei, mintavételi hibája, a patológiai interpretáció variabilitása, valamint az korlátozza, hogy a betegek nem szívesen egyeznek bele az ismételt biopsziákba a betegség progressziójának nyomonkövetése céljából. Az antifibrotikus terápiák bevezetésével ez utóbbi nagy gyakorlati jelentőséget nyert.
Az imént felsorolt korlátozó tényezők miatt több kutató alternatív, nem invazív módszerek kimutatására törekszik a májfibrózis megítélésében. Az egyik ígéretes lehetőség a tranziens elasztográfia (FibroScan), mely ultrahangos eljárással méri a májon átbocsátott elasztikus hullámok terjedési sebességét. E módszer azonban sajnos drága (körülbelül 90 ezer USA-dollárba kerül), és csak egyes speciális centrumokban elérhető. A legszélesebb körben tesztelt módszer a szérum biokémiai markereinek – ezen belül a májfibrózis direkt és indirekt markereinek – meghatározása. A direkt markerek – többek között a glikoproteinek (pl. hialuronsav, laminin, YKL-40), kollagének, mátrix-metalloproteinázok és inhibitoraik, citokinek (pl. transzformáló növekedési faktor-béta) – igazoltan összefüggést mutatnak a fibrózissal. Bár e markerek meghatározása olcsóbb, mint a májbiopszia, áruk még így is magas, és a legtöbb klinikai szituációban nem állnak rendelkezésre. Ezzel szemben a fibrózishoz társuló indirekt markerek (pl. rutin biokémiai tesztek, thrombocyták és alfa-2-makroglobulin) széles körben hozzáférhetőek. A felsorolt eszközök alkalmazását nagyban korlátozza a megfelelő külső validálás hiánya, a fibrózis köztes stádiumainak differenciálási nehézségei, valamint esetenként a költségek.
A fibrózismarkerek korlátozott hozzáférhetősége és magas költségei miatt alakították ki és validálták az aszpartát-aminotranszferáz−thrombocyta arány indexet (APRI, aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index), melynek előnye, hogy kiszámításához csak két olcsó laboratóriumi tesztre van szükség, melyet egyébként is rutin módon elvégeznek minden betegnél. A jelentős fibrózis kimutatásában a 0,5 alatti pontszám (a skála 0-tól 10-ig terjed) negatív prediktív értéke (NPV, negative predictive value) 86 százalék, míg az 1,5 feletti pontszám pozitív prediktív értéke (PPV, positive predictive value) 88 százalék. Az idézett magas prediktív érték ismeretében a szerzők azt a következtetést vonják le, hogy az APRI a betegek körülbelül felénél megkérdőjelezheti a biopszia szükségességét. Ezt követően több vizsgálatban is kísérletet tettek a fenti megállapítások külső validálására, az eredmények azonban nem egybehangzóak. A különbségeket a betegpopulációk eltérő volta magyarázhatja, például különböző volt a jelentős fibrózis prevalenciája és az AST referenciatartománya.
Kanadai szerzők szisztematikusan elemezték az APRI diagnosztikai pontosságát a HCV-vel összefüggő fibrózis előrejelzésében. Bár más nem invazív módszerek is rendelkezésre állnak a fibrózis megítélésére, a szerzők most kizárólag erre az egyetlen módszerre összpontosítottak, mivel ez széles körben elérhető, nem túlságosan drága, és számos közlemény jelent már meg vele kapcsolatban. A közlemény egyik célja a rendelkezésre álló szakirodalmi adatok összefoglalása volt, melyek többféle klinikai szituációban és betegpopulációban alkalmazhatók. Ezen túlmenően igyekeztek feltárni az eltérő eredmények mögött rejlő okokat is.
Betegek és módszerek
Szisztematikusan elemezték az APRI teljesítőképességét hepatitis C vírussal (HCV) fertőzött betegeknél. Randomhatás-metaanalízisek és a működési jelleggörbe (ROC, receiver operating characteristic curve) alatti terület (AUC, area under curve) kiszámítása alapján határozták meg az APRI pontosságát a jelentős (2−4. stádiumú) fibrózis és cirrózis kimutatásában.
Eredmények
Huszonkét vizsgálatban (n = 4266) az APRI-ra vonatkozó AUC a jelentős fibrózisra 0,76-nak (95%-os megbízhatósági tartomány [CI, confidence interval], 0,74−0,79), a cirrózisra 0,82-nak (95% CI, 0,79−0,86) adódott. Jelentős fibrózis esetében 0,5-es APRI-határérték alkalmazásakor az érzékenység 80 százalék, a fajlagosság 50%. A jelentős fibrózis 40 százalékos prevalenciája esetén e küszöbérték negatív prediktív értéke (NPV) 80 százalék, ez azonban mindössze 35 százalékkal csökkentheti a májbiopszia szükségességét. Cirrózis esetében 1,0-es APRI-határérték alkalmazásakor az érzékenység 76 százalék, a fajlagosság 71%. A jelentős fibrózis 15 százalékos prevalenciája esetén e küszöbérték negatív prediktív értéke (NPV) 91 százalék. A magasabb APRI-küszöbértékek pozitív prediktív értéke szuboptimális, kivéve azokat a szituációkat, ahol a cirrózis prevalenciája nagy. Az APRI pontosságát nem befolyásolja az előrehaladott fibrózis prevalenciája, illetve a vizsgálat vagy a biopszia minősége. A cirrózis kimutatásában nagyobb pontosságot értek el azokban a vizsgálatokban, melyekbe egyidejűleg humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegeket is bevontak.
Következtetések
A szisztematikus áttekintés azt igazolta, hogy az APRI közepes diagnosztikai pontosságú a HCV-fertőzéssel összefüggő májfibrózis előrejelzésében. Legfontosabb szerepe a jelentős fokú fibrózis és cirrózis kizárásában van, mely tekintetben pontossága a betegek legalább egyharmadánál (fibrózis), illetve háromnegyedénél (cirrózis) elfogadható. Az új fibrózismarkerekkel foglalkozó jövőbeni vizsgálatoknak nagyobb pontosság és költséghatékonyságot kell igazolniuk, ezen egyszerű, gazdaságos és széles körben elérhető indexszel összehasonlítva.
