Az új orális antikoagulánsokról: rózsák tövisekkel

Az egészségügyben bekövetkezett fejlődés az utóbbi évtizedekben az átlagos életkor jelentős meghosszabbodását eredményezte. Ez az önmagában örvendetes tény azonban olyan új problémákat vetett fel, melyek alapjában megváltoztatták eddigi gondolkodásunkat¹. Az egészségügyi és szociális költségek robbanásszerű növekedése még a világ legnagyobb gazdaságát is megrengette; az USA-ból kiinduló globális és politikai válsággal fenyeget. Egyre több az idős, ellátásra és rendszeres gyógyszerszedésre szoruló ember, ezért az „Obamacare” elsőszámú prioritása a már most megelőzhető, és tartós életminőség-romlással járó betegségek és állapotok elhárítása. Ezek között is első helyen szerepelnek a tromboembóliás megbetegedések², mivel az ischaemiás stroke, az alsóvégtagi trombózisok miatti elnyomorodás hazánkban is százezrek életét keseríti meg, vagy okoz korai elhalálozást. Ezért kiemelt fontosságú kérdés az alvadásgátló kezelés aktuális helyzetének áttekintése. Mivel társadalmi szinten a legnagyobb gondot a tartós antikoaguláns kezelés hatékony, biztonságos és elfogadható költségvonzatú végzése képezi, ezért tanulmányomban ennek jelenlegi problémáira szorítkozom.

Az indirekt (anti-K-vitamin) hatású kumarinok (warfarin stb.) már több mint fél évszázada az orális alvadásgátló kezelés elsődleges szerei. Az ismert nehézségek miatt (egyedi dozírozás szükségessége, viszonylag szűk terápiás tartomány, diétás megszorítások, gyakori gyógyszer-interakciók stb.) természetes az igény olyan új, szájon át adható alvadásgátló alkalmazására, mellyel a kumarinok „nyugdíjazhatók” lennének. Érdemes megemlíteni, hogy e téren az első sikeres próbálkozás magyar kutatók, Bajusz és mtsai nevéhez fűződik³. Elsőként állítottak elő egy tripeptid-derivátumot, mely a trombinhoz kötődve direkt módon fejtette ki az antikoaguláns hatást. Ezzel kezdődött az új, orális alvadásgátlók (New Oral Anticoagulants, NOA) karrierje, amely ma még távolról sem olyan rózsás, mint amilyennek az előállítók láttatni szeretnék. Vonzó illatuk (egységesebb gyógyszeradagolás, ritkább gyógyszer-interakciók, a diétás restrikciók szükségtelensége, a kontroll laboratóriumi vizsgálatok általában mellőzhető volta stb.) ellenére azonban olyan tüskéik is vannak (a III-as fázisú klinikai vizsgálatok gyengéi, az adott esetben szükségessé váló laborkontroll lehetőségének a hiánya, nincsen antidotumuk, magas áruk stb.), melyek a mindennapi gyakorlatban az alkalmazásukat erősen korlátozza.

A hazánkban már forgalmazott NOA-ok közül a dabigatran (Pradaxa, Boehringer-Ingelheim) a trombin, míg a rivaroxaban (Xarelto, Bayer AG) és az apixaban (Eliquis, BMS-Pfizer) az aktivált X faktor (FXa) reverzibilis gátlása révén fejtik ki dózis-függő antikoaguláns hatásukat. Közös jellemzőjük, hogy gyorsan felszívódnak a béltraktusból, hatásuk viszonylag rövid ideig tart, és jelentős mértékben a vesén keresztül ürülnek ki a keringésből⁴. A rövid ideig tartó hatásuk miatt a dabigatran napi kétszeri, míg a rivaroxaban és az apixaban napi egyszeri adagolást tesz szükségessé a vénás tromboembóliák tartós megelőzése céljából. Klinikai hatásosságukat és biztonságosságukat a pitvarfibrilláció kapcsán kialakuló ischaemiás stroke kivédésére multicentrikus randomizált III-as fázisú (confirmatory) klinikai vizsgálatok igazolták⁵ ⁶ ⁷, melyek alapján nyerték el a forgalomba hozatal jogát a különböző gyógyszer-engedélyezési hatóságoknál. Ezeket a vizsgálatokat warfarinnal történő összehasonlításban végezték, és kimutatták, hogy az előre meghatározott beválasztási és kizárási kritériumok mellett (ne legyenek túl öregek, más betegséggel küszködők stb.) hatásosságuk és biztonságosságuk eléri, vagy többnyire meg is haladja a tartós warfarin-kezelésben részesülő betegeknél észlelt mutatókat (kevesebb embolizáció és/vagy kevesebb vérzéses szövődmény).

A kezdeti lelkesedést azonban hamar lehűtötték azok a bejelentések, amelyek a NOA-ok súlyos mellékhatásairól, főleg vérzéses szövődményekről számoltak be a tartós alkalmazásuk kapcsán⁸ ⁹ ¹⁰. A mindennapi gyakorlatban aztán kiderültek a NOA-ok azon hiányosságai, melyeket kezdetben éppenséggel előnyként tűntettek fel a gyártók. Kritikus szituációkban (baleset, sürgős műtét stb.) vitális fontosságú lenne tájékozódni az antikoaguláció mértékéről, egy, a gyakorlatban is elérhető vizsgálattal, mivel az antidotum hiánya katasztrofális következményekkel jár. Ilyenkor nem bízhatunk a gyors kiürülésben, addigra a beteg elvérzik! Egy traumatológiai osztályról arról számoltak be, hogy minden, előzőleg dabigatrant szedő betegüket elvesztették a csillapíthatatlan vérzéses szövődmények miatt¹¹. Az idős korban elszenvedett trauma (elesés okozta koponya-sérülés stb.) nem tartozik a ritkaságok közé. Az idősek más szempontból is fokozottan veszélyeztetettek a NOA kezelés kapcsán, még a kisebb dózisok alkalmazása esetén is¹². A vesefunkciók a 75 évnél idősebbeknél általában már beszűkültek, és egy interkurrens történés (pl. magas láz, vérnyomás-esés stb.) tovább csökkentheti a glomeruláris filtrációt. Csökken a NOA kiürülése, fokozódik az antikoaguláns hatás, növekszik a vérzés-veszély. Idős korban a gyógyszer bevételének elfelejtése is gyakoribb, ami a NOA-ok esetében a tromboembóliával szembeni védettség azonnali megszűnésével jár. A warfarin elhúzódó hatása miatt az egy-egy alkalommal történő kihagyásnak lényegesen enyhébb a következménye, nem csökken hirtelen kritikus érték alá (

Tennivalóink szempontjából azonban még érdekesebb annak az elemzése, hogy az említett összehasonlító jellegű III-as fázisú klinikai vizsgálatokban mennyire volt reális a warfarin-kezelés hatásosságának és biztonságosságának a megítélése. Ugyanis nyilvánvaló, hogy ha a kumarin-kezelés a vizsgálatba vontaknál nem olyan minőségben történt, mint ahogy ez elvárható lett volna, akkor hamisak az ezekből a vizsgálatokból levont következtetések is. Ismert tény, hogy a kumarin-kezelés akkor tekinthető elfogadható hatásosságúnak és biztonságúnak, ha az INR értéke az optimálisnak tartott 2,0 és 3,0 közti zónában van a gyógyszerszedés során az adott időtartam legalább 65%-ában¹³. Ha ennél csak rövidebb ideig áll fenn az optimális alvadásgátlás, vagyis a „Time in Therapeutic Range”, a TTR értéke kisebb 65%-nál a kumarin-kezelés során, akkor már nem tekinthetők mérvadónak a vizsgálatból levont következtetések. Márpedig a rivaroxabannal végzett tanulmányban a TTR értéke csupán 55%, az apixabannal is csak 62,5% volt a warfarint szedőknél¹⁴. A dabigatrant a warfarinnal összehasonlító vizsgálatban a warfarinosoknál feltűnően gyakran (3,36% per év) léptek fel – főleg gastrointestinális – vérzések. Más, hasonló, csak warfarint alkalmazó vizsgálatokban ennél ritkábban (1,61% ill. 2,21% per év) észleltek vérzéses szövődményeket¹⁴ ¹⁵. A rivaroxabannal végzett vizsgálat későbbi részletes elemzése során kiderítették, hogy ha csak azon warfarinos betegek adatait vették figyelembe, akiknél a TTR értéke meghaladta a 65%-ot, akkor már nem volt bizonyítható a rivaroxaban elsőbbsége a kétféle kezelés összehasonlításakor¹⁶.

Az új antikoagulánsok egyik fő erényének hirdetik a rendszeres laborkontroll mellőzhetőségét a tartós alvadásgátló kezelés során, ami valóban megkeserítheti a kumarint szedő beteg életét, ha az nem megfelelő módon történik. A laborvizsgálatok mellőzhetőségének az ideája mögött valójában a „csináljunk erényt a muszájból” filozófiája áll, mert a már említett kritikus szituációkon kívül is szükség lenne rájuk. Hiányukban nem tudjuk megítélni, hogy túladagolás okoz-e adott esetben vérzést, vagy másban keresendő annak az oka. Nélkülük azt sem tudjuk eldönteni, hogy szedi-e a beteg az alvadásgátlót („compliance”). A specifikus antidotum hiánya is általánosan kifogásolt körülmény¹² ¹⁷. A NOA-ok jelenlegi magas ára pedig eleve gátolja a széleskörű alkalmazásukat, amikor még a valóban nélkülözhetetlen gyógyszerekre sem jut pénz sokszor és sokhelyütt.

Mindezen problémák tükröződnek abban, hogy a NOA-ok alkalmazását korlátozni kezdik. A dabigatrant nem szabd használni a mechanikus műbillentyűk kapcsán fellépő tromboembóliák megelőzésére¹⁸, de Dánia egyik régiójában a háziorvosoknak meg is tiltották e szerek felírását¹⁴. A világ vezető szaktekintélyei is ma még a kumarinokat tekintik a tartós alvadásgátló kezelés elsődleges szereinek¹⁴ ¹⁹.

Látni kell azonban, hogy a „szúrós tövisek” ellenére életmentőek lehetnek a NOA-ok azok számára, akiknél warfarin-rezisztencia vagy allergia áll fenn, vagy alopeciát vált ki. E ritka esetekben valóban megérdemlik a támogatást e szerek.  Bizonytalan azonban azoknak az eseteknek a megítélése, amikor a tartós kumarin-kezelés „egyéb okokból” nem kivitelezhető. Ha csak arról van szó, hogy ne kelljen a betegnek „patkánymérget” szednie, meg várakozni a rendelőben, netán a háziorvos akar szabadulni valamilyen okból a betegtől, vagy akarja magát „modern orvosnak” láttatni – akkor elvesztegetett a NOA-ra költött magas összeg. Ma már a tartós kumarin-kezelést megkönnyítő körülmények is sokat változtak. A „point-of-care” (POC) eszközökkel az ujjbegyből vett vérből azonnal meghatározhatjuk az INR-t a rendelőben vagy a beteg otthonában. Így mellőzhető a laboratóriumi prothrombin-meghatározás. Ez nagyban hozzájárul ahhoz, hogy a tromboembóliákat hatékonyan, biztonságosan és olcsón megelőzzük a kumarinokkal. Ez az egész társadalom számára teremt rózsákat – már csak ici-pici tövisekkel.

IRODALOM

1. Fuchs V.: N Engl J Med 2010; 363: 704-706

2. Mahan CE. et al: Thromb Haemost 2012; 108: 291-302

3. Bajusz S. et al: J Med Chem 1990; 33: 1729-1735

4. Kooiman J.et al: J Thromb Haemost  2011; 9: 1652-1653

5. Connolly SI. et al: N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151

6. Patel MR. et al: N Engl J Med 2011; 365: 883-891

7 Granger CB. et al: N Engl J Med 2011; 365: 981-992

8. Lillo-leLoet A. et al: Thromb Haemost 2012; 108: 583-585

9. Harper P. et al: N Engl J Med 2012; 366: 864-866

10. Alameddine R.: N Engl J Med 2013; 368: 1944-1946

11. Cotton BA. et al: N Engl J Med 2011; 365: 2039-2040

12. Ageno W. et al: J Thromb Haemost 2013; 11: 177-179

13. Gallagher AM. et al: Thromb Haemost 2011; 106: 968-977

14. Poller L. et al: J Thromb Haemost 2013; 11: 1203-1205

15. Adam SS. et al: Ann Intern Med 2012; 157: 796-807

16. Rosenstein R., Parra D.: N Engl J Med 2011; 365: 2333-2335

17. Goldhaber SZ.: Thromb Haemost 2012; 107: 397-398

18. Eikelboom JW. et al: N Engl J Med 2013; 369: 1206-1214

19. Ansell J.: Circulation 2012; 125: 165-170

A KVÍZKÉRDÉSEK MEGVÁLASZOLÁSÁHOZ KATTINTSON IDE!