Terápiarezisztens fokális epilepszia mélyagyi stimulációs kezelése

Az epilepszia gyermekkorban a leggyakoribb idegrendszeri betegség, felnőttkorban pedig az epilepszia, az epilepsziás roham a stroke után a második leggyakoribb sürgősségi ellátást, neurológiai gondozást igénylő betegség. Magyarországon évi kb. 5000 új epilepsziás beteggel kell számolnunk. A lakosság kb. 0,5-1%-a szenved epilepsziában, azonban az epilepsziás betegek 66−75%-a tartós remisszióban van. A generalizált formakörbe tartozó esetek több mint 80%-a remisszióba kerül az első antiepileptikum beállítását követően, míg fokális epilepsziában lényegesen rosszabb a prognózis. Egyértelműen igazolható, hogy ezen utóbbi terápiarezisztens esetekben a reszektív műtétek nagyobb esélyt nyújtanak a remisszióra, mint a további antiepileptikus próbálkozások.

Abban az esetben, amikor gyógyszerrezisztens fokális epilepsziában nem jön szóba reszektív műtét (pl. a lézió lokalizációja miatt), illetve nem volt effektív a reszektív műtét, további kezelési lehetőség a vagus ideg krónikus stimulációja és a mélyagyi stimuláció (ANT-DBS). Terápiarezisztens epilepsziában ANT DBS implantációt Közép-Európában először centrumunkban alkalmaztunk 2011-ben.

Fokális epilepszia szindrómák

Felnőttkorban legnagyobb számban előforduló fokális epilepszia szindróma a temporális lebeny epilepszia (TLE). Ennek a kórképnek a jellegzetes rohamformája a komplex parciális roham (KPR). A KPR-t számos alkalommal aura vezeti be, ami lehet egy gasztrikus szenzáció, déja vu, jamais vu érzés, affektív aura is. Az aura megjelenése nem feltétele a komplex parciális rohamnak, attól függetlenül, önállóan is jelentkezhet. Fő jellemzője még ennek a rohamtípusnak a tudatzavar és az orális vagy manuális, illetve verbális automatizmusok, felsővégtag-dystonia. KPR-ből kialakuló szekunder generalizált tónusos- klónusos roham csak néhány esetben fordul elő. Interictalisan az EEG-n elülső temporális tüskefókusz látható.

Ezen betegségcsoporton belül ma már önálló szindrómaként lehet említeni a mesialis temporális lebeny epilepsziát (TLE) hippocampalis sclerosissal. A betegek 50%-a számol be az anamnézisfelvétel során korábbi lázgörcsről. A mesiotemporális érintettség miatt kialakuló memóriazavar jellemző. A TLE-ben szenvedő epilepsziás betegek 60−70%-a gyógyszerrezisztens.

A TLE után a második legelterjedtebb fokális epilepszia típus a frontális lebeny epilepszia (FLE). Az FLE legfőbb tulajdonságai közé tartoznak a rövid, éjszaka jelentkező rohamok, melyek lehetnek szimplex motoros vagy hypermotor rohamok egyaránt. Sokszor látni kétoldali pedálozó, illetve manuális automatizmusokat, vokalizációt. A tudatzavar ritkább, azonban ez a rohamfajta gyakran megy át másodlagos generalizált tónusos-kclóonusos rohamba, majd status epilepticusba. Az EEG sajnos legtöbb alkalommal nem informatív.

A fokális epilepszia szindrómákon belül sokkal ritkább az occipitalis és parietalis lebeny epilepszia.

Terápiarezisztens epilepszia

Az epilepszia diagnózisának felállítása után a betegséget gyógyszeresen kezeljük, ami a betegek 70%-ában rohammentességet eredményez. A Nemzetközi Epilepsziaellenes Liga (ILAE, International League Against Epilepsy) 2010-es definíciója szerint a gyógyszer-rezisztencia megállapítható: amennyiben a beteg két megfelelően választott és adagolt antiepileptikum rezsim (2 mono- vagy egy mono- és egy biterápia) után sem lesz rohammentes egy év után. Minél nagyobb a kipróbált gyógyszerek száma, annál kisebb az esély a későbbiekben a rohammentesség elérésére.

Az epilepszia sebészi kezelése

A gyógyszeres terápia sikertelensége esetén, ha a beteg fokális epilepsziában szenved, el kell indítani az epilepszia sebészeti kivizsgálását. A betegek negyedénél-felénél a betegségért felelős fókusz jól meghatározható, és annak műtéti eltávolítása gyógyulást eredményezhet. A sebészeti kivizsgálás magában foglalja a részletes anamnézisfelvételt, a fizikális vizsgálatot, az epilepsziadiagnosztikában jártas neuroradiológus által leletezett, epilepsziaprotokoll szerinti koponya MR-vizsgálatot, a beszédközpont-meghatározást funkcionális MR-rel, valamint többnapos video EEG-monitorozást, mely során értékeljük az interictalis és ictalis EEG-t, a rohamszemiológiai jellemzőket. Emellett szükséges még részletes neuropszichológiai vizsgálat, speciális esetekben ictalis SPECT, interictalis PET, esetlegesen invazív elektródás kivizsgálás. MR-vizsgálattal kimutatható, legnagyobb számban előforduló epileptogén léziók: a hippocampalis sclerosis, a corticalis dysgenesis, a vascularis malformációk és a tumorok. A leggyakoribb epilepsziát okozó tumorok a dysembrioplastikus neuroepithelialis tumor (DNET), a ganglioglioma, az oligodendroglioma és low grade astrocytoma.

Három fő epilepsziatípus ismert, amelyekben a műtéti megoldás a legelterjedtebb és a leginkább eredményes:

1. Temporális lebeny epilepszia: A sebészi beavatkozás után a betegek 60−80%-ánál érhető el a rohammentesség. A műtéti eljárás során a temporális lebeny részleges reszekciója történik a mesiotemporális struktúrák eltávolításával, mint az uncus, az amygdala, a hippocampus teste és feje, illetve a gyrus parahippocampalis egy része.

2. Léziós neocorticalis epilepszia: 50−80% az esély, hogy a páciensek rohammentessé válnak az operáció segítségével. A betegség hátterében általában egy jól körülírt góc áll, például egy vaszkuláris malformáció, tumor, ezért annak eltávolítása rohammentességet eredményez. Fontos, hogy ne csak magát a gócot reszekálják, hanem a körülvevő egészségesnek tűnő részt is, mert sokszor az az okozója a fennálló rohamoknak. Corticalis dysgenesis esetén alacsonyabb a rohammentesség elérésének esélye.

3. A gyermekkori hemisphaerialis szindrómákban a sebészi megoldás 70−80%-ban lesz eredményes. A károsodás okai leggyakrabban a perinatalis hypoxia, a dysgenesis, a kiterjedt polymicrogyria és a Rasmussen-encephalitis.

Az említett műtéteket célszerű a terápiarezisztencia felállítása után a lehető legkorábban elvégezni.

Mélyagyi stimuláció epilepsziában

A világon az első mélyagyi stimulációs beültetést 1987-ben végezték el Grenoble-ban, Franciaországban. Azóta világszerte több mint 100 000 beültetés történt számos indikációban. Megfelelő neurológiai kivizsgálást követően tapasztalt idegsebész által végzett beültetés ma már bizonyítottan biztonságos és hatásos eljárás számos kórképben. A mély agyi stimuláció (deep brain stimulation, DBS) indikációs köre egyre szélesedik, hiszen nő azoknak a neurológiai kórképeknek a száma, amelyekben a mély agyi stimuláció hatásosságát tanulmányokkal tudják alátámasztani.

A neuromodulációnak két fajtája ismert: lehet lokális, vagyis magát a léziót érintő, de akár érkezhet távolabbról is, ez a távolhatású ingerlés. Az ingerlés időzítése alapján csoportosítva az eljárásokat lehet closed loop, mely esetében a stimuláció csakis a roham alatt zajlik és így gátolja meg annak létrejött, avagy open loop, mely során az eszköz folyamatosan vagy ciklusosan, rohamtól függetlenül stimulál.

Maga az eszköz 3 részből épül fel:

1. Elektródák

2. Impulzusgenerátor, amit a fossa claviculae-ba ültetünk be

3. Összekötő kábel

A kezelőorvos külső programozóval állítja be a kívánt paramétereket, valamint a betegek a műtétet követően kapnak egy betegprogramozót, melyet a generátor fölé téve tudnak alkalmazni. A programozó lehetővé teszi számukra a DBS be-, illetve kikapcsolását, ellenőrizhetik a telep töltöttségét, választhatnak az orvos által előre beprogramozott stimulációs módok között. Amennyiben aura vagy halmozott roham jelentkezik,a „roham” gomb megnyomásával a ciklikus ingerlést újra lehet indítani.

Gyógyszerrezisztens epilepsziában számos új targetet (cerebellum, centromedian thalamus, nucleus caudatus, subthalamicus mag) próbáltak meg stimulálni, hogy elérjék a rohammentességet, de mind ez idáig csak az anterior thalamusmag ingerlése során volt tapasztalható jelentős rohamszámváltozás.

SANTE vizsgálat

2010-ben az USA-ban publikált SANTE (Stimulation of the Anterior Nucleus of Thalamus for Epilepsy) multicentrikus, kettős vak, randomizált vizsgálat elsőnek bizonyította fokális epilepsziában az ANT DBS hatásosságát és biztonságosságát hosszú távon is.

A résztvevők olyan 18−65 életév közötti felnőttek voltak, akiknek gyógyszerrezisztens epilepsziájuk igazolt volt és nem voltak alkalmasak reszektív műtétre. A tanulmányban részt vevők közül 29%-nak volt már megelőzőleg VNS- (vagus ideg stimulátor) beültetése, a 2 éves reszponderarány 54%, volt. 14 résztvevő vált rohammentessé. Ma már rendelkezésre állnak a 7 éves követés adatai, mely alapján megállapítható, hogy a reszponderarány tovább nőtt.

Az ANT DBS terápiát Európában 2010-ben törzskönyvezték olyan 18 év feletti, fokális gyógyszerrezisztens epilepsziában szenvedő betegeknél, akiknél a reszektív műtét ellenjavallt vagy ineffektív volt.

DBS-beültetés

A DBS-beültetést mindig az epilepszia sebészeti kivizsgálása előzi meg. A preoperatív MR-vizsgálat alapján az idegsebész megtervezi a műtétet, majd a műtét során sztereotaxiás kerettel ismét készül MR-vizsgálat. A két vizsgálat során készült képek fuzionálása alapján készül el a végleges műtéti terv. A műtétet teljes narkózisban végzik. Szemben egyéb DBS-műtétekkel, epilepszia esetén intraoperatív tesztelés nem szükséges. Az MR-vizsgálatok által mutatott legoptimálisabb kontakt kerül majd bekapcsolásra négy héttel a műtétet követően. Célszerű a SANTE vizsgálat által javasolt paramétereket mielőbb beállítani (5V, 90 us, 140 Hz). Ezt követően lehetőleg stabil antiepileptikus kezelés mellett emelhetjük fokozatosan a paramétereket. Egy változtatás hatása nem azonnal mutatkozik meg, csak egy bizonyos idő elteltével tudjuk megítélni a rohamszám csökkenését. Hosszú távon, a VNS-kezeléshez hasonlóan, a terápiás hatás akkor is nő, ha a stimulációs paramétereken már nem tudunk változtatni.

MORE – Medtronic Registry for Epilepsy

A regiszterbe európai adatokat gyűjtöttek terápiarezisztens ANT DBS implantált fokális epilepsziás betegekről. Elsődleges vizsgálati szempontok: rohamstátusz, mellékhatás, programozási algoritmus, illetve életminőség alakulása. A vizsgálat a PTE Neurológiai Klinika és Idegsebészeti Klinika részvételével folyt, és. 2019 nyarán zárult le 200 beteg beválasztásával. A regiszter klinikai adatainak kiértékelése jelenleg is folyamatban van.

Eredményeink

A PTE Neurológiai Klinikán 11 fokális terápiarezisztens epilepsziás betegnél végeztünk epilepsziasebészeti kivizsgálást, interdiszciplináris epilepsziasebészeti megbeszélést követően ANT DBS implantációt.

Négy betegnek frontális lebeny epilepsziája, hét betegnek pedig temporális lebeny epilepsziája volt. Az MR-vizsgálat kétoldali fokális corticalis dysplasiát, primer motoros cortexet involváló egyoldali focalis corticalis dysplasiát, kétoldali temporalis heterotopiát, polymicrogyriát és gangliogliomát igazolt.

Két betegnek volt korábban reszektív epilepsziaműtétje, de szemben a SANTE tanulmánnyal, a betegek között nem volt korábban VNS-implantált. Kétoldali epileptogén lézió, illetve eloquens area érintettség voltak a műtét további indikációi.

Perioperatív morbiditás, aszimptómás vérzés egy alkalommal sem fordult elő. Egy betegünknek volt viralis meningitise, de ez több mint egy hónappal a beültetést követően zajlott, nem volt egyértelműen kapcsolatba hozható a DBS-sel. 1 betegnél fél évvel a beültetést követően lokális infekció miatt a generátort el kellett távolítani, illetve 1 betegnél reoperáció volt szükséges nem megfelelő elektródapozíció miatt. Status epilepticus, SUDEP, mortalitás nem volt.

A leghosszabb posztoperatív követés 3 betegnél 9 év volt.

A SANTE tanulmányban magas számban észleltek posztoperatív memóriazavart, depressziót. Saját betegeink közül enyhe depresszió két betegnél fordult elő, azonban ez élethelyzeti nehézséghez volt köthető, nem a stimulációs paraméterek változtatásához. Egy betegünknél depresszió mellett periictalis pszichózis jelentkezett halmozott szekunder generalizált tónusos-klónusos rohamokat követően, antipszichotikum átmeneti adása után azonban a tünetek egy héten belül megszűntek. A betegnél hasonló tünet már egy alkalommal jelentkezett a beültetést megelőzően is.

A betegek 70%-a bizonyult reszpondernek, azonban nemcsak a rohamok száma, hanem hossza és súlyossága is csökkent. 1 beteg 3 éve rohammentes.

Frontalis epilepsziás betegeinknél további eredmény, hogy a nappali rohamok jelentősen csökkentek az alvás alatt jelentkezőkhöz viszonyítva, vagy teljesen meg is szűntek, mely további életminőségbeli javulást eredményezett.

VNS-beültetéssel már nagyobb tapasztalat áll rendelkezésünkre, tekintve, hogy régebb óta alkalmazzuk ezen eljárást. VNS-beültetést követően megfigyelték, hogy a terápiás hatás idővel nő, és ezt saját DBS-implantált betegeinknél is megtapasztaltuk. Két betegünk zavartalan terhességet és természetes szülést követően egészséges gyermeknek adott életet.

Összefoglalás

Terápiarezisztens fokális epilepsziás betegeknél Közép-Európában első alkalommal a PTE Epilepszia centrumban végeztünk ANT DBS-beültetést. A betegek háromnegyedénél jelentős életminőségbeli javulást értünk el, mind a rohamok száma, mind súlyossága csökkent. Egy beteg rohammentes lett. A SANTE tanulmánnyal ellentétben nem volt programozáshoz, műtéthez köthető mellékhatás. Vizsgálatunkat, a nemzetközi adatokat (MORE regiszter) és az irodalmi közleményeket áttekintve összességében elmondhatjuk, hogy az ANT DBS beültetés biztonságos és hatásos kezelés. Minderre további bizonyíték, hogy két betegünk egészséges újszülöttnek adott életet. További cél a jövőben, s ez irányba aktív kutatás zajlik világszerte, olyan targetet találni, mely mind fokális, mind generalizált epilepsziában hatásos és jelentős arányban eredményez rohammentességet.

Köszönetnyilvánítás: A közlemény megjelenését az „az EFOP-3.6.2-16-2017-00008 A neuroinflammáció vizsgálata a neurodegeneratív folyamatokban: a molekulától a betegágyig” támogatta.

IRODALOM:

1. Janszky J, Rásonyi G, Fogarasi A, et al. Surgically treatable epilepsy. A review. [Műtéttel gyógyítható epilepszia: Összefoglaló tanulmány.] Orv Hetil. 2001;142:1597–1604.

2. Fisher, R., Salanova, V., Witt, T., et al.: Electrical stimulation of the anterior nucleus of thalamus for treatment of refractory epilepsy. Epilepsia., 2010;,51(5):,899−908.

3. Janszky J., Balas, I., Kovács, N., A mély agyi stimuláció szerepe az epilepszia kezelésében. Ideggyógy Sz. 2011;64(9–10):317–320.

4. Janszky J, Fogarasi A. Klinikai Epileptológia. Medicina Könyvkiadó Zrt., 2017.

5. Lüders J, Najm I, Lüders HO. Brain stimulation and epilepsy: basic overview and novel approaches. In: Lüders, H.O. (ed.): Deep brain stimulation and epilepsy. Martin Dunitz, London, 2004, 3−17.

6. Lőrincz KN, Bóné B, Tóth M, et al. Postoperative outcome of surgical interventions for epilepsy between 2005 and 2016 at the Epilepsy Center of Pécs. Orv Hetil. 2019 160(7):270−278