Székletátültetés 2016-ban

A nagyrészt a vastagbélben élő bakteriális flóra, újabb nevén mikrobiom (vagy mikrobióta) fontos szerepet játszik szervezetünk metabolizmusában, a patogén kórokozók elleni védelemben, immunrendszerünk működésében és az epithelialis sejtprofileráció és -differenciálás kontrolljában. Számos betegségben igazolható a bélflóra összetételének megváltozása, amit gyakran dysbiosisként említenek. Például colitis ulcerosában megnő a Bacteroides spp. és csökken a Firmicutes spp. mennyisége. Obezitásban viszont a Firmicutes spp. száma jóval magasabb a normálpopulációban mértnél. Kettes típusú diabetes mellitusban a butiráttermelő Clostridium spp-ek aránya visszaszorul. A legtöbb esetben azonban nem világos, hogy a mikrobiom összetételének megváltozása oki tényező, vagy a betegség következményeként alakul ki (1). Az ok-okozati összefüggés leginkább Clostridium difficile-fertőzés esetén igazolható. Az antibiotikus kezelést követően károsodott intestinalis flóra helyreállítása egészséges donorból származó székletmikrobiom transzplantációjával nagy hatékonyságúnak bizonyult a fertőzés megszüntetésében (2).

Clostridium difficile-fertőzés  

A C. difficile-fertőzés az antibiotikus kezelést követően kialakuló hasmenések vezető oka. A betegség incidenciája és mortalitása az utóbbi évtizedben jelentősen nőtt (3). A betegség átalakulását az is jelzi, hogy a korábban hatékonyan alkalmazott metronidazol és vancomycin egyre gyakrabban hatástalan, illetve mind többször találkozunk rekurrens fertőzéssel. Az első kezelés után 10–20%-ban, a 2. kezelés után 40–65%-os gyakorisággal számolhatunk kiújulással. Ennek hátterében egyrészt a károsodott immunválasz, másrészt a bélflóra diverzitásának nagyfokú csökkenése áll (4). Rekurrens C. difficile-fertőzésben a székletmikrobiom-transzplantáció hatékonyságát számos közlemény igazolja, metaanalízisek alapján az esetek 90%-ában számolnak be sikeres kezelésről (4).

Ideális donornak a beteggel közeli kapcsolatban álló, egészséges személyt tartják, akinél az anamnesztikus adatok és az elvégzett szűrővizsgálatok alapján kizárható fertőző betegség átvitelének a lehetősége (5). Nem alkalmas donációra az, aki a megelőző három hónapban antibiotikus kezelésben részesült, gasztroenterológiai, autoimmun vagy metabolikus szindrómában szenved, illetve krónikus fájdalom szindróma, neurológiai betegség szerepel az előzményében (6). A székletátültetés leghatékonyabban friss székletből készült homogenizátum beadásával végezhető, de szűrt és fagyasztott vagy liofilizált preparátum alkalmazására, illetve tenyésztett preparátumok használatára is vannak törekvések. A széklethomogenizátum beadása a korábbi közlésekben beöntéssel vagy kolonoszkópos úton történt, de újabb adatok a nasogastricus vagy nasojejunalis bejuttatást is 90% feletti hatékonyságúnak mutatják (7, 8). A beadás módjának megválasztását a helyi lehetőségek mellett az adott betegre vonatkoztatott potenciális előnyök és hátrányok mérlegelése is segítheti (5). A módszer alkalmazásával összefüggésben csak enyhe és gyorsan szűnő mellékhatásokról számolnak be, mint például hányinger, hasi fájdalom. Jelentősebb kockázatok inkább a szonda lehelyezésével vagy a vastagbéltükrözéssel kapcsolatosak (4, 7).

Széklettranszplantáció alkalmazása szakmailag elfogadott a C. difficile-infekció alábbi eseteiben(2):

-       visszatérő vagy relabáló fertőzés (három vagy több, enyhe-középsúlyos vagy legalább két, hospitalizációt igénylő, jelentős morbiditást eredményező megbetegedés),

-       egyhetes vankomicin- vagy fidaxomicinterápiára nem javuló középsúlyos megbetegedés,

-       48 órán belül nem javuló súlyos/fulmináns megbetegedés.

Gyulladásos bélbetegségek

A C. difficile-fertőzés egyik független rizikófaktora a gyulladásos bélbetegség, az ebben szenvedők akár 10%-ában is kialakulhat a fertőzés az immunszupprimált állapot, gyakori antibiotikum-használat és többszöri hospitalizáció miatt. Kis esetszámú közlések összesítése alapján gyulladásos bélbetegekben is hatékonynak és biztonságosnak látszik a széklettranszplantáció a terápiarefrakter C. difficile-fertőzés kezelésére (9).

A gyulladásos bélbetegségek etiológiájában a bélflórának is fontos szerepet tulajdonítanak. A mikrobiom és a gazdaszervezet kölcsönhatásában bekövetkező, de pontosan még nem karakterizált változások feltételezhetően szerepet játszanak a betegség patomechanizmusában. Nem világos azonban, hogy a dysbiosis és a flóra diverzitásának csökkenése ok vagy következmény. A székletmikrobiom-transzplantáció hatékonysága a Clostridium-fertőzésben észlelthez képest gyulladásos bélbetegségben lényegesen kisebb. Egy nemrég közölt metaanalízis alapján a betegek 36%-a került klinikai remisszióba. Colitis ulcerosás betegcsoportban csak 22% volt a remisszió aránya, szemben a Crohn-betegekben észlelt 61%-kal (10). Gyulladásos bélbetegségben az alacsonyabb effektivitás hátterében több tényező is állhat: egyrészt a mikrobiom összetételének megváltozása csak egy változó a multifaktoriális betegségben, másrészt a kezelt betegek a klinikai lefolyás és a gyógyszeres kezelés szempontjából nagyon heterogének voltak, harmadrészt a donorszelekciós kritériumok, az adagolási mód, a mennyiség és a frekvencia is jelentősen különböztek.

Egyéb indikációk    

Irritábilis bélbetegségben is fontos szerepet játszhat az intesztinális flóra, több jelenlegi terápiás megközelítés is ennek változtatásával célozza a tünetek csökkentését. Elhízásban, metabolikus szindrómában, cukorbetegségben is számos vizsgálat igazolta a baktériumflóra szerepét. Sovány donorokból származó széklet átültetése például növelte az inzulinszenzitivitást egy randomizált prospektív vizsgálatban (11). Sok más betegségben is felmerült a széklettranszplantáció alkalmazása, azonban az evidenciák még hiányoznak.

Clostridium-fertőzés bizonyos esetein túl jelenleg csak klinikai vizsgálatok keretében képzelhető el a széklettranszplantáció alkalmazása, mert ezek révén tisztázható a módszer hatékonysága és biztonságossága.

Nyitott kérdések   

A székletátültetés gyakorlatában sok a tisztázatlan kérdés. Nem ismerjük például a jó donor ismérveit sem. A jelenleg a beteg környezetéből választott donort részesítik előnyben, de idegen donor alkalmazása esetén egy donor sok recipiens számára is szolgáltathat mikrobiomot. Így a sikeresség, szövődmények jobban követhetőek, másrészt a szűrővizsgálatok költségei is jelentősen csökkenhetnek. A transzplantátum előkészítése, tárolása, az adagolás módja, gyakorisága közötti különbségek jelentősége sem kellően tisztázott.

A széklettranszplantáció az eddigi adatok alapján, rövid távon biztonságosnak tekinthető, hosszú távú következményeiről azonban nincsenek információink.

A széklettranszplantáció alkalmazásával kapcsolatos szabályozásokban is sok a nyitott kérdés. Az amerikai Food and Drug Administration 2013-ban vizsgálati készítményekre vonatkozó szabályok alkalmazását írta elő, de rekurrens C. difficile-fertőzés egyedi eseteiben ettől eltekint, a kezelőorvos beleegyező nyilatkozat birtokában elvégezheti a beavatkozást. Kutatáshoz vagy más indikációkban történő alkalmazáshoz azonban továbbra is a hatóság engedélye szükséges (2). Az Európai Gyógyszerügyi Hatóság (EMA) még nem adott ki állásfoglalást a székletátültetéssel kapcsolatban.

Összegzés

A széklettranszplantáció rekurráló, illetve antibiotikus kezelésre nem reagáló C. difficile-fertőzésben nagy hatékonyságúnak bizonyult. A többször visszatérő C. difficile-fertőzés kezelésére az Európai Infektológiai és Klinikai Mikrobiológiai Társaság A1 evidenciával erősen ajánlja a székletmikrobióta-transzplantációt (12).

Gyulladásos bélbetegségben is vannak kedvező tapasztalatok, és számos klinikai vizsgálat zajlik jelenleg a módszer értékelésére. Prospektív, randomizált klinikai vizsgálatok szükségesek azonban az eljárás optimalizálására és a biztonságosság értékelésére minden betegségben, ahol felmerül a székletátültetés terápiás alkalmazása.

Irodalom

1.      Shreiner AB, Kao JY, Young VB. The gut microbiome in health and in disease. Curr Opin Gastroenterol 2015;31(1):69-75.

2.      Moore T, Rodriguez A, Bakken JS. Fecal microbiota transplantation: a practical update for the infectious disease specialist. Clin Infect Dis 2014;58(4):541-5.

3.      Kelly CP, LaMont JT. Clostridium difficile--more difficult than ever. N Engl J Med 2008;359(18):1932-40.

4.      Kassam Z, Lee CH, Yuan Y, Hunt RH. Fecal microbiota transplantation for Clostridium difficile infection: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2013;108(4):500-8.

5.      Nagy GG, Várvölgyi C, Balogh Z, Orosi P, et al. Detailed methodological recommendations for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea with faecal transplantation. Orv Hetil 2013;154(1):10-9.

6.      Kelly CR, Kahn S, Kashyap P, Laine L, et al. Update on Fecal Microbiota Transplantation 2015: Indications, Methodologies, Mechanisms, and Outlook. Gastroenterology 2015;149(1):223-37.

7.      van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M, Fuentes S, et al. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med 2013;368(5):407-15.

8.      Vigvári S, Nemes Z, Vincze Á, Solt J, et al. Faecal microbiota transplantation in Clostridium difficile infections. Infect Dis (Lond). 2015;47(2):114-6.

9.      Anderson JL, Edney RJ, Whelan K. Systematic review: faecal microbiota transplantation in the management of inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2012;36(6):503-16.

10.    Colman RJ, Rubin DT. Fecal microbiota transplantation as therapy for inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. J Crohns Colitis 2014;8(12):1569-81.

11.    Vrieze A, Van Nood E, Holleman F, Salojärvi J, et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology 2012;143(4):913-6.e7.

12.    Debast SB, Bauer MP, Kuijper EJ, Diseases ESoCMaI. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update of the treatment guidance document for Clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect 2014;20(Suppl2):1-26.