Megelőzhető az infarktus és a stroke

Az acetil-szalicilsavat már az ókori Egyiptomban is alkalmazták gyógyításra, amikor az acetil-szalicilsavat tartalmazó fűzfakérget vagy a faleveleket használták fájdalomcsillapításra.

A modern orvostudományban az acetil-szalicilsav karrierje 1893-ban kezdődött, amikor szintetikus formában is előállították, majd 1915-ben tabletta formában is forgalomba hozták. Ezt követően az 1950-es években merült fel, hogy az acetil-szalicilsav szedése kardiovaszkuláris védő hatású lehet, majd 1967-ben az acetil-szalicilsav trombocitafunkciót gátló tulajdonságát is felvetették, 1971-ben Vane az acetil-szalicilsav prosztaglandinszintézist gátló hatását, míg Smith és Willis pedig a trombocitában zajló prosztaglandinszintézis gátlását fedezték fel, majd 1989-ben publikálták a Physician’s Health Study eredményeit, amelyben igazolták, hogy az acetil-szalicilsav rendszeres szedésével megelőzhető volt a myocardialis infarctus és a stroke.

Hatásmechanizmus

Az acetil-szalicilsav fő hatásával a vérlemezkékben irreverzibilisen gátolja a ciklooxigenáz (COX) enzimet. A COX-1 gátlása eredményezi a kedvező kardiovaszkuláris hatásokat és a mellékhatásokat. A COX-1 gátlása miatt csökken a vérlemezkékben az arachidonsavból történő prosztaglandin (PGD2, PGE2, PGF2)- és a protrombotikus hatású tromboxán A2 (TXA2) szintézis. A TXA2-képződést az acetil-szalicilsav a trombocitákban irreverzibilisen gátolja, ezért 8-10 napos élettartamuk teljes idejére fennmarad ez a gátló hatás. A COX-1 – a trombocitákon kívül – a legtöbb szövetben, így a gasztrointesztinális rendszerben is megtalálható. A COX-1 hatására termelődő prosztaglandin E2 igazolta (PGE2) és prosztaciklin (PGI2) a szövetek integritását és károsodás elleni védelmét szolgálja. Ez okozza az acetil-szalicilsav – COX-1-gátló hatása miatt esetlegesen kialakuló – gasztroduodenális mellékhatásait.

A trombocitaadhézió és -aktiváció komplex folyamata artériás érelzáródáshoz vezethet (pl. szívinfarktushoz vagy stroke-hoz), ugyanakkor az acetil-szalicilsav a trombocitaaggregáció gátlásával megelőzheti a kardiovaszkuláris eseményeket. Korábbi vizsgálatok szerint férfiakban a szívinfarktus, míg nőkben az ischaemiás stroke kockázatát csökkentheti az acetil-szalicilsav, ugyanakkor az acetil-szalicilsav növelheti a gasztrointesztinális vérzés és a vérzéses stroke incidenciáját.

Primer és szekunder prevenció

Minden kardiovaszkuláris eseményen átesett beteg részére acetil-szalicilsavat kell adni, mert összességében negyedével csökkenti az ezt követő vaszkuláris események előfordulását. 135 000 beteg adatainak elemzése alapján (287 vizs­gálat), az acetil-szalicilsav mindkét nemben hasznosnak bizonyult myocardialis infarctus után, stabil vagy instabil angina pectorisban, stroke után, illetve kardiális by-pass műtétet követően a későbbi kardiovaszkuláris események kialakulásának kockázata vonatkozásában. Alkalmazásának fő problémája a gasztrointesztinális vérzés, illetve kisebb arányban a vérzéses stroke előfordulása lehet. Az acetil-szalicilsav másodlagos prevencióban történő alkalmazása esetén ugyanakkor a kockázatokat bőven ellensúlyozzák a kedvező hatások, primer prevencióban azonban figyelni kell a kockázat-haszon arányra is. Stabil angina pectorisban pl. a béta-bokkoló mellé adott napi 75 mg acetil-szalicilsav 34%-kal csökkenti a myocardialis infarctus és a hirtelen szívhalál gyakoriságát. Instabil anginában a kockázatcsökkentés jóval kifejezettebb, mintegy 46%-os, de ennél is nagyobb, 53%-os kockázatcsökkentést eredményez a koronária-angioplasztikán átesettek szekunder prevenciójában. Az ATTC (Antithrombotic Trialists’ Collaboration) eredményei megerősítették, hogy az acetil-szalicilsav az elsődlegesen választandó szer a stroke szekunder prevenciójában is.

A primer prevenciós tanulmányokban az acetil-szalicilsavat szedők között szignifikánsan csökkent (32%-kal) az első szívinfarktus kockázata, míg az első jelentős vaszkuláris esemény kockázata 15%-kal mérséklődött. A US Physician’s Health Study-ban a másnaponta 325 mg-os adagban alkalmazott acetil-szalicilsav – a kontrollokhoz képest – 44%-kal csökkentette az első akut szívinfarktus kialakulásának kockázatát. A Thrombosis Prevention Trial adatai szerint a napi 75 mg acetil-szalicilsavat szedőknél – a placebóhoz képest – 20%-kal csökkent a nem halálos szívinfarktus relatív kockázata. A Hypertension Optimal Treatment (HOT) vizsgálatban a 75 mg acetil-szalicilsavat szedő betegeknél – a placebót szedőkhöz képest – 15%-os csökkenés jelentkezett a vaszkuláris események, míg 36%-os mérséklődést láttak a szívinfarktus gyakoriságának vonatkozásában. A kardiovaszkuláris halálozásban ugyanakkor nem találtak szignifikáns különbséget. 95 456 alacsony kockázattal rendelkező beteg adatainak metaanalízise azt igazolta, hogy átlagosan 6,4 éves acetil-szalicilsav-kezeléssel 1000 betegből nőkben 3 kardiovaszkuláris eseményt lehet megelőzni (főleg a stroke-ot), míg férfiaknál 4 esemény előzhető meg (főleg a myocardialis infarctus).

Az acetil-szalicilsav primer prevencióban történő alkalmazása előtt – a U. S. Preventive Services Task Force statement ajánlásai szerint – kardiovaszkuláris kockázat-becslést kell végezni. Férfiak esetén 45–59 éves kor között ≥4%, 60–69 éves kor között pedig ≥9, míg 70–79 éves korban ≥12% kalkulált kardiovaszkuláris kockázat esetén kell acetil-szalicilsav-kezelést indítani. Nőknél 55–59 év között ≥3%, 60–69 éves kor között ≥8%, míg 70–79 éves korban ≥11% kalkulált kardiovaszkuláris kockázat esetén kell az acetil-szalicilsav szedését meg­indítani. Idősebb korban – kellő adatok hiányában – jelenleg nincs ajánlás. Cukorbetegekben az American Heart Association (AHA) és az American College of Cardiology (ACC), illetve az American Diabetes Association (ADA) 2010-es ajánlásai szerint az acetil-szalicilsav adását meg kell fontolni 45–79 éves életkor között férfiakban és 55–79 éves nőkben. Fiatalabbak esetén egyik nemben sem javasolják acetil-szalicilsav szedését primer prevenciós célzattal diabéteszben. A konkrét ajánlás szerint diabéteszes felnőttekben – előzetes vaszkuláris betegség nélkül –, amennyiben a 10 éves kardiovaszkuláris kockázat meghaladja a 10%-ot (kocká­zatbecslés az ADA ajánlása szerint), acetil-szalicilsav adandó. A mindennapos gyakorlatban 50 év feletti férfiak és 60 év feletti nők esetén a következő kockázati tényezők közül legalább eggyel rendelkezők teljesítik a primer prevenciós kritériumot (dohányzás, hypertonia, korai kardiovaszkuláris betegség a családi anamnézisben, albuminuria). Fokozott vérzésveszély pl. korábbi gasztrointesztinális vérzés, peptikus fekély, illetve a vérzés fokozott kockázatával járó aktuális gyógyszerelés (pl. nem szteroid gyulladáscsökkentők, kumarinok) esetén ugyanakkor lehetőleg ne adjunk acetil-szalicilsavat.

Akut koronáriaszindrómában (ACS), beleértve az akut myocardialis infarctusban szenvedők fibrinolitikus, illetve PCI-terápiáját is, továbbá instabil anginában – függetlenül a konzervatív vagy invazív stratégiától – acetil-szalicilsav adása javasolt az akut fázisban a trombocitaaggregáció-gátló kezelés részeként, illetve ezt követően is. Akut myocardialis infarctusban gyorsan felszívódó acetil-szalicilsavat kell a beteggel elrágatni (162–325 mg), majd 75–162 mg-os dózisban folytatni.

Rezisztencia?

Az acetil-szalicilsav-rezisztencia gyakran használt, de nem kellően definiált és egyben vitatott fogalom. A valódi acetil-szalicilsav-rezisztencia fokozott kardiovaszkuláris morbiditással járhat. A megfelelő dózisú, hosszú távú acetil-szalicilsav-szedés ellenére 5-20%-os gyakoriságú a rekurráló vaszkuláris események aránya. Ezekben az esetekben mindig fel kell tételezni a non-compliance lehetőségét is, mint az „acetil-szalicilsav-rezisztencia” leggyakoribb okát, mivel a jól együttműködő betegek eseté­ben csak 3%-os a valódi acetil-szalicilsav-rezisztencia. Tudni kell azt is, hogy az acetil-szalicilsav trombocitafunkció-gátló hatása nem „minden vagy semmi” jellegű, hanem egy folyamatos, egymásba átmenő folyamat. A trombocitafunkció laboratóriumi vizsgálatára nincs egységesen elfogadott módszer. Nem kellő hatás esetén hasznos lehet az acetil-szalicilsav adagjának emelése vagy clopidogrel hozzáadása, illetve erre történő lecserélése is, amelyek segíthetnek az acetil-szalicilsav-rezisztencia vagy a nem kellő gátlás esetén.

Az életkor hatása

Acetil-szalicilsav adásakor a gasztrointesztinális vérzés kockázatának a legfőbb prediktora az életkor és a nem. Az acetil-szalicilsav alkalmazásakor figyelembe kell venni a gyomor- és duodenális fekélyek jelenlétét, továbbá a nem szteroid gyulladáscsökkentők alkalmazását. A nem megfelelően beállított hypertonia, továbbá az alvadásgátlók egyidejű alkalmazása is növelheti a súlyos vérzés kockázatát.

A 80 évesnél idősebbekben nagy a szívinfarktus, a stroke incidenciája, ugyanakkor a gasztrointesztinális vérzés kockázata is kifejezettebb. Ebben a csoportban valószínűleg akkor lehet előnyös az acetil-szalicilsav alkalmazása, ha az idős életkoron kívül nincs más kockázati tényező a gasztrointesztinális vérzés vonatkozásában.

Számos vizsgálat ellenére nem ismert az acetil-szalicilsav optimális dózisa a kardiovaszkuláris események megelőzésében. A 75–100 mg/nap éppolyan hatásos, mint a másnaponta adott 100–325 mg, viszont a napi adag emelésével növekedhet a gasztrointesztinális vérzés kockázata.